中大新聞網(wǎng)訊（通訊員趙萌）常規(guī)化療和靶向藥物是白血病治療的主要手段，但常發(fā)于兒童和成人的急性T淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）由于缺乏有效的靶向藥物，較髓系白血病和B淋巴細(xì)胞白血病復(fù)發(fā)率高、預(yù)后差、更難治愈。大約 20% 的兒童 T-ALL 患者和 50% 的成人 T-ALL 患者對一線治療不敏感，嚴(yán)重影響病人的預(yù)后和生存率。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤免疫干預(yù)治療可有效提高白血病和實體腫瘤的治療效果，如嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CART）在B細(xì)胞惡性腫瘤的治療中取得了較好的臨床效果，但T-ALL尚無有效的免疫治療干預(yù)手段。
腫瘤細(xì)胞干擾正常髓系細(xì)胞的發(fā)育路徑，進(jìn)而產(chǎn)生髓源抑制性細(xì)胞（MDSC）這一異常骨髓細(xì)胞群體，此群體通過抑制 T 細(xì)胞免疫監(jiān)視功能促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和耐藥。T-ALL 患者骨髓中MDSC的數(shù)量顯著增加，因此抑制MDSC結(jié)合常規(guī)化療可能是提升T-ALL治療效果的有效手段。研究證實降低MDSC細(xì)胞內(nèi)的活性氧（ROS）水平是抑制MDSC產(chǎn)生的有效途徑，但抗氧化治療也會降低腫瘤細(xì)胞ROS水平，進(jìn)而顯著抑制化療藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。因此，解析MDSC和腫瘤細(xì)胞代謝的差異性，開發(fā)細(xì)胞特異代謝通路的靶向干預(yù)治療策略，是針對MDSC免疫治療的核心問題。氨基酸代謝控制免疫反應(yīng)、癌癥和細(xì)胞代謝，并有報道提示氨基酸聚合物可以包裹化療藥物提高治療效果。因此開發(fā)新型的氨基酸藥物，將為血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療提供新的治療策略。
近日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院趙萌教授團隊聯(lián)合生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院吳鈞教授團隊、孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院蔣琳加教授團隊在Advanced Science上發(fā)表了文章“A metabolic reprogramming amino acid polymer as an immunosurveillance activator and leukemia targeting drug carrier for T-cell acute lymphoblastic leukemia”，研究團隊系統(tǒng)研究了T-ALL和MDSC對L-苯丙氨酸代謝的細(xì)胞差異性，發(fā)現(xiàn)L-苯丙氨酸在MDSC中積累并通過干預(yù)糖代謝水平降低細(xì)胞內(nèi)ROS的水平，從而抑制MDSC的產(chǎn)生；而L-苯丙氨酸在T-ALL細(xì)胞中被代謝為酪氨酸，不影響白血病細(xì)胞的ROS水平和化療藥物的殺傷作用。該團隊開發(fā)的L-苯丙氨酸阿霉素有望成為一種新型細(xì)胞代謝調(diào)控干預(yù)腫瘤免疫微環(huán)境的靶向藥物。
該研究中，研究團隊通過穩(wěn)定同位素標(biāo)記實驗發(fā)現(xiàn)相對于正常的成熟血細(xì)胞和造血干祖細(xì)胞，T-ALL 細(xì)胞和 MDSC對 L-苯丙氨酸有更高的細(xì)胞攝取率。并且L-苯丙氨酸可通過抑制丙酮酸激酶（PKM2）活性降低 MDSC中的 ROS 水平，促使其向正常骨髓免疫細(xì)胞分化并消除其對T細(xì)胞的免疫抑制作用。然而T-ALL細(xì)胞中具有較高的苯丙氨酸羥化酶活性，可將 L-苯丙氨酸羥基化修飾轉(zhuǎn)化為酪氨酸，因此T-ALL細(xì)胞的ROS水平不受L-苯丙氨酸影響。在此基礎(chǔ)上，中山大學(xué)吳鈞教授團隊將L-苯丙氨酸設(shè)計并合成為苯丙氨酸聚合物（MRIAN），然后裝載化療藥物阿霉素后成為新型的靶向藥物苯丙氨酸阿霉素（MRIAN-Dox）。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，MRIAN可改善T-ALL動物中正常髓系免疫細(xì)胞分化，降低MDSC細(xì)胞數(shù)量，并增加T細(xì)胞的數(shù)量和功能，恢復(fù)機體的免疫監(jiān)視作用，并取得與化療類似的延長T-ALL小鼠生存率的治療效果。研究者同時發(fā)現(xiàn)，MRIAN-Dox在體內(nèi)可特異性的靶向T-ALL細(xì)胞和MDSC，使正常的成熟血細(xì)胞、造血干祖細(xì)胞和心臟細(xì)胞攝取的化療藥物大大減少，極大解決了化療藥物阿霉素常見的骨髓抑制和心臟毒性問題。因此，MRIAN-Dox可用于長期給藥治療，與常規(guī)阿霉素治療相比有更小的心臟毒性和骨髓抑制副作用，顯著延長T-ALL小鼠的生存率，使部分小鼠實現(xiàn)疾病無進(jìn)展生存。研究者還證實MRIAN-Dox在細(xì)胞攝取率、靶向性和治療效果方面顯著優(yōu)于目前臨床上使用的靶向藥物脂質(zhì)體阿霉素（Doxil），同時相對于Dox具有更小的骨髓抑制副作用和心臟毒性，因此具有極大的臨床轉(zhuǎn)化價值。
圖1. MARIN在體內(nèi)特異性的靶向T-ALL和MDSC
圖2. MARIN-Dox降低心臟毒性顯著延長T-ALL小鼠的生存率
該研究證實苯丙氨酸可通過靶向干預(yù)細(xì)胞代謝通路調(diào)控骨髓免疫微環(huán)境，并開發(fā)了苯丙氨酸阿霉素（MARIN-Dox）可用于白血病治療。論文相關(guān)研究成果已經(jīng)申請專利，并將開展后續(xù)的藥物研發(fā)工作。
中山大學(xué)的趙萌教授、吳鈞教授和蔣琳加教授為論文的共同通訊作者。李昌正博士、游欣如博士和徐曦博士為論文的共同第一作者。該項目得到了基金委優(yōu)秀青年基金和中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院-附屬第一醫(yī)院先進(jìn)醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究中心的支持。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202104134
