中大新聞網(wǎng)訊（通訊員高旻）高血壓是我國(guó)最常見(jiàn)的慢性病，高血壓血管重構(gòu)是誘導(dǎo)腦卒中等并發(fā)癥重要影響因素。血清低氯環(huán)境與心血管疾病預(yù)后具有密切相關(guān)性，可以作為預(yù)測(cè)心血管疾病病死率的特殊的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。但血清低氯環(huán)境與高血壓腦血管重構(gòu)之間關(guān)系及機(jī)制尚不明確。

近日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院關(guān)永源、王冠蕾教授團(tuán)隊(duì)關(guān)于高血壓腦血管重構(gòu)的研究取得新進(jìn)展，研究結(jié)果于2022年2月11日以研究長(zhǎng)文（Article）形式發(fā)表于心血管領(lǐng)域權(quán)威期刊Hypertension，題為“Low Chloride–Regulated ClC-5 Contributes to Arterial Smooth Muscle Cell Proliferation and Cerebrovascular Remodeling”，揭示了血管平滑肌細(xì)胞Cl-通道/轉(zhuǎn)運(yùn)體ClC-5是連接低氯環(huán)境與腦血管重構(gòu)病理變化的樞紐，ClC-5通過(guò)感受低氯刺激、介導(dǎo)Cl-外流，從而促進(jìn)腦血管重構(gòu)的發(fā)生。

在這項(xiàng)研究工作中，研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)低氯刺激可誘發(fā)外向強(qiáng)整流性Cl-電流，其電流特性與ClC-5介導(dǎo)的電流特性類(lèi)似。研究者繼而在高血壓動(dòng)物腦基底動(dòng)脈中發(fā)現(xiàn)ClC-5的表達(dá)及通道活性均與血壓增高成正相關(guān)性。ClC-5基因敲除的高血壓小鼠表現(xiàn)為腦血管重構(gòu)程度明顯減輕，此過(guò)程與影響血管平滑肌細(xì)胞增殖相關(guān)。機(jī)制上，低氯環(huán)境促進(jìn)了血管平滑肌細(xì)胞ClC-5開(kāi)放及胞內(nèi)Cl-外流過(guò)程，隨著胞內(nèi)Cl-濃度降低，Cl-敏感激酶WNK1激活并誘導(dǎo)AKT磷酸化，最終誘導(dǎo)細(xì)胞周期信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及細(xì)胞增殖。

本研究首次證實(shí)ClC-5是低氯環(huán)境作用于心血管疾病病理過(guò)程的重要靶點(diǎn)分子，表明血管平滑肌ClC-5是防治高血壓血管重構(gòu)的新靶點(diǎn)。目前抗高血壓藥物僅能部分降低腦卒中發(fā)病率，但不能完全逆轉(zhuǎn)腦血管重構(gòu)的發(fā)生，本研究結(jié)果顯示ClC-5小分子抑制劑或單克隆抗體的研發(fā)可能成為防治高血壓腦血管重構(gòu)的新策略。

低氯環(huán)境通過(guò)激活ClC-5及下游WNK1/AKT通路促進(jìn)腦血管平滑肌細(xì)胞增殖及腦血管重構(gòu)

中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院關(guān)永源教授、王冠蕾教授和廣東省人民醫(yī)院心血管病研究所張斌教授為該論文的通訊作者，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院高旻副主任藥師、中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院馬明明副教授、中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院碩士研究生盧鳳婷為該論文的第一作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、面上項(xiàng)目的支持。

論文鏈接：https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.18472