中大新聞網訊（通訊員黃懷義）腫瘤是當前危害人類社會的重大健康問題，開發高效、低毒的抗腫瘤藥物具有重要的研究意義和社會價值。乏氧微環境是實體腫瘤的顯著特征，導致臨床腫瘤難以根治、容易復發和轉移。研究治療乏氧腫瘤的新型抗腫瘤藥物及其作用機制，具有重大的理論及臨床應用價值。

近三年，中山大學藥學院（深圳）黃懷義副教授研究團隊在金屬光敏劑的構效優化、光動力治療新機制、體內和體外抗腫瘤活性研究方面做了系統性和開創性的研究工作，取得了階段性的研究成果，這些前期開展的工作緊密結合藥物研發領域面臨的重大問題和挑戰，具有重要的基礎研究價值和潛在的應用前景。

首先，團隊首次提出乏氧腫瘤光催化治療理論。線粒體呼吸鏈是能夠感受氧氣濃度變化的敏感細胞器，并通過線粒體呼吸鏈調控乏氧誘導因子的表達以促進腫瘤適應乏氧環境。通過設計線粒體靶向金屬光敏劑，利用銥光敏劑的微秒級長激發態壽命和激發態高氧化還原電位，基于低耗氧的光致電子轉移機制，在常氧和乏氧環境下均實現對線粒體呼吸鏈電子供體，還原態煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）的高效光催化氧化，進而破壞線粒體電子傳遞鏈正常生理功能，腫瘤乏氧誘導因子的無法順利表達，腫瘤細胞內氧化還原失衡并誘導腫瘤免疫原性細胞死亡（圖1）。這項研究為開發治療乏氧腫瘤的新型光敏劑，提供了新概念和新方法，該成果以“Targeted photoredox catalysis in cancer cells”為題發表于化學頂級期刊Nature Chemistry（2019，11，1041，IF = 24.4，SCI高被引論文），中山大學藥學院（深圳）黃懷義副教授和印度理工學院Samya Banerjee助理教授為論文的共同第一作者，英國華威大學Peter Sadler教授、法國巴黎文理研究大學Gilles Gasser教授和中山大學化學學院巢暉教授為論文的共同通訊作者，中山大學為該成果第一完成單位。

圖1. 乏氧腫瘤線粒體靶向銥光敏劑用于NADH光催化氧化治療

傳統的銥光敏劑在可見光區域吸收性能較差、脂溶性高、線粒體靶向性強導致細胞暗毒性高等缺陷。團隊通過系統的構效關系研究，創新性地引入具有強光吸收性能的香豆素基團和水溶性的季銨鹽基團，獲得光吸收性能優異、靶向腫瘤細胞溶酶體的新型銥光敏劑，具有極低的細胞暗毒性和優異的生物相容性，對體外培養的耐索拉非尼肝癌細胞和皮下荷瘤小鼠均表現出良好的光催化治療活性。這項工作為設計和開發高效、低毒的金屬光敏劑的提供了新的研究思路（圖2）。這項研究成果以“In-vitro and In-vivo Photocatalytic Cancer Therapy with Biocompatible Iridium(III) Photocatalysts”為題發表于化學頂級刊物Angewandte Chemie International Edition （2021，60，9474，熱點論文，IF = 15.3）。中山大學藥學院（深圳）研究生黃燦為論文的第一作者，黃懷義副教授為論文唯一通訊作者，中山大學為該成果第一完成單位。

圖2. 強光吸收、高生物相容性銥光敏劑用于腫瘤光催化治療

腫瘤異質性與多藥耐藥性是臨床腫瘤治療的難點，是導致臨床腫瘤治療失敗和復發的重要原因。近日，該團隊首次在單細胞層次探究了克服腫瘤異質性的金屬藥物設計策略。基于單細胞電感耦合等離子體質譜（ICP-MS）技術，研究發現相比單核銥配合物，雙核銥配合物的細胞攝取和胞內滯留效率顯著提高。此外，雙核銥配合物的激發波長顯著紅移、三重激發態壽命延長、NADH光催化性顯著增強，在525納米綠光照射下，表現出良好的腫瘤光催化治療活性（圖3）。這項工作開創性地在單細胞層面揭示多核金屬配合物在克服腫瘤異質性和多藥耐藥性問題的顯著優勢，對開發治療耐藥性腫瘤的新型金屬配合物提供了新的理論和研究實踐。近日，該成果以“Single-Cell Quantification of a Highly Biocompatible Dinuclear Iridium(III) Complex for Photocatalytic Cancer Therapy”為題發表于化學頂級刊物Angewandte Chemie International Edition（2022，DOI: 10.1002/anie.202202098，IF = 15.3）。中山大學藥學院（深圳）研究生范中賢為論文的第一作者，黃懷義副教授和印度理工學院Samya Banerjee助理教授為論文共同通訊作者，中山大學為該成果第一完成單位。

圖3. 雙核銥配合物用于克服腫瘤異質性和腫瘤光催化治療

基于團隊在腫瘤光治療領域的研究貢獻，黃懷義副教授受邀以通訊作者身份撰寫光活化金屬抗腫瘤藥物研究進展的綜述論文，以“New Designs for Phototherapeutic Transition Metal Complexes”為題發表于化學頂級刊物Angewandte Chemie International Edition（2020，59，61，IF = 15.3，高被引論文），中山大學為論文第二完成單位。此外，黃懷義副教授以通訊作者身份撰寫細胞器靶向金屬配合物的綜述論文，以“Recent advances in endoplasmic reticulum targeting metal complexes”為題發表于化學頂級綜述期刊Coordination Chemistry Reviews （2020，408，213178，IF = 22.3），中山大學藥學院（深圳）研究生黃燦為論文的第一作者，中山大學為論文第一完成單位。

項目團隊依托中山大學藥學院（深圳）建立先進的高通量光敏化藥物篩選平臺，致力于發現腫瘤光催化治療和腫瘤靶向藥物遞送的新方法和新機制，并基于多組學平臺開展腫瘤光催化治療的機制研究。同時，團隊也正開展氘代金屬藥物和人源外泌體藥物遞送載體制備和應用研究。

相關論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41557-019-0328-4

2. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ange.202015671

3. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.202202098

4. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201905171

5. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0010854519305478