中大新聞網訊（通訊員夏煒）傳統類金屬藥物如順鉑，被廣泛地應用在惡性腫瘤治療中，但因其毒副作用而限制了藥物的用量。近年來研究表明，金屬配合物能夠通過催化方式激活外源性前藥或者氧化內源性代謝分子（如NADH）來抑制腫瘤細胞，而且僅需低劑量的催化劑量便可實現良好的治療效果，能夠有效減輕金屬配合物的毒副作用。但是金屬配合物依舊缺乏腫瘤靶向性，難以在腫瘤組織中富集。

近日，中山大學化學學院毛宗萬、夏煒教授團隊提出了一種HER2抗體片段（HER2 affibody）與金屬釕催化劑偶聯的策略，能夠實現利用抗體片段將金屬釕催化劑靶向遞送到HER2受體陽性的乳腺癌細胞表面，從而實現對腫瘤的靶向治療。這種“抗體-釕催化劑偶聯物”Ru-HER2與腫瘤細胞的HER2受體結合后，一方面抗體片段抑制了癌細胞的HER2信號通路，同時釕催化劑還能通過生物正交反應將低毒性前藥（GPD）催化轉化為抗腫瘤藥物吉西他濱（GEM），從而實現了協同治療的效果。

圖1：抗體-釕催化劑偶聯物構建（a）及協同抗腫瘤機制示意圖

如圖所示，作者表達并提純了能夠結合HER2受體結合的抗體片段，其碳端的半胱氨酸殘基可與釕（II）配合物（Ru-MI）通過馬來酰亞胺-硫醇偶聯反應合成Ru-HER2。該雜合體的分子量小（~8 kDa），具有較高的組織穿透性能力。體外催化活性測試中，Ru-HER2可將20倍當量的GPD底物在12 小時內完全轉化為吉西他濱（GEM），表明聯用體系可實現更高的抗體-藥物比例。Ru-HER2具有較好的催化活性，其表觀二階動力學常數k2為22.1 M^-1·s^-1，且在還原性環境（GSH或抗壞血酸鈉）展現出等同的催化活性。

細胞吸收、HER2陽性/陰性細胞共培養等實驗結果表明，Ru-HER2可選擇性地與HER2陽性的腫瘤細胞結合。通過HPLC-MS檢測了藥物處理后細胞裂解液，表明Ru-HER2能夠在細胞中將低毒性的GPD原位催化生成抗腫瘤藥物GEM。進一步機制研究表明，Ru-HER2與GPD聯用可以同時降低MEK/ERK的磷酸化并增強組蛋白H2A.X的磷酸化，說明該策略可以通過阻斷HER2信號通路和誘導DNA損傷協同作用抑制癌細胞增殖。

作者進一步研究標明Ru-HER2和GPD聯合治療策略在三維腫瘤球模型和移植性腫瘤斑馬魚模型中也展示出良好的協同抗腫瘤效果。該工作首次報道了抗體-釕催化劑偶聯物的策略，為開發新型金屬類催化劑在腫瘤治療的應用提供了理論基礎。

這一成果近期發表在Angewandte Chemie International Edition上，論文的第一作者是中山大學化學學院博士研究生招振楠，毛宗萬和夏煒教授為該論文共同通訊作者。該工作得到國家自然科學基金、中央高校基本科研業務費，生物無機與合成化學教育部重點實驗室的大力支持。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202202855