中大新聞網訊（通訊員蔡靜）2022年5月12日，中山大學中山醫學院顏光美教授團隊在重要知名科學期刊Molecular Therapy（實時IF=12.758）雜志在線發表題為“Overcoming resistance to oncolytic virus M1 by targeting PI3K-γ in tumor associated myeloid cells”的Article研究論文。該研究鑒定了腫瘤相關髓系細胞（TAMCs）和PI3K-γ是難治性惡性腫瘤抵抗新型溶瘤病毒M1（OVM）治療的細胞和分子機制，并制定去除抵抗策略，高比例治愈了多種難治性晚期癌癥（包括結直腸癌、胰腺癌和三陰乳腺癌）。

迄今為止，任何一種癌癥治療藥物或早或晚都會產生抗藥性，顏光美教授團隊前瞻性地開展了未來可能對OVM產生抗藥性的機理和方法。在本項研究中，研究團隊首先確證了部分體外對OVM高度敏感的腫瘤細胞株在體內卻抵抗 OVM 治療。進一步的研究發現，腫瘤微環境中的髓系細胞（即腫瘤相關髓系細胞TAMCs）是限制OVM療效的免疫抑制因素，且刪除髓系細胞能大幅提高OVM的療效。有趣的是，在對OVM治療敏感和抵抗的腫瘤模型中，OVM處理均上調TAMCs的浸潤，且OVM處理加劇了TAMCs的免疫抑制表型。轉錄組測序和驗證性實驗證實，OVM誘導腫瘤細胞分泌細胞因子IL-6，IL-6激活TAMCs中的PI3K-γ（該PI3K亞型僅存在于髓系細胞中）信號，進一步促進TAMCs遷移至腫瘤部位并加劇TAMCs對細胞毒性CD8⁺T淋巴細胞的抑制作用。在多種難治性惡性腫瘤模型中，靶向抑制PI3K-γ減少腫瘤浸潤髓系細胞的比例，扭轉其免疫抑制表型，進而顯著增強OVM的療效。進一步地，OVM聯合 PI3K-γ抑制劑和免疫檢查點阻斷能治愈33.3%的三陰乳腺癌、83.3%的結直腸癌和62.5%的胰腺癌。在胰腺癌治愈鼠中再次接種10倍于初次接種細胞數量的胰腺癌細胞，腫瘤不能生長，說明治愈鼠出現了抗腫瘤免疫記憶。綜上所述，該研究鑒定了腫瘤微環境中限制OVM 療效的免疫抑制細胞和分子機制，并提供了通過解除髓系免疫抑制強化OVM溶瘤效應的多種用藥策略，為解決溶瘤病毒研究領域中抵抗性和療效限制這一共性問題提供了研究范式。

圖注：新型溶瘤病毒M1治療抵抗的細胞和分子機制

中山大學中山醫學院顏光美教授團隊的博士后劉洋為本論文的第一作者，蔡靜副研究員和林園副教授為共同通訊作者。本文得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金面上項目、廣東省自然科學基金、中國博士后科學基金和中山大學中山醫學院-附屬第一醫院先進醫學科學技術研究中心的支持。

論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1525001622003069