中大新聞網訊（通訊員李月）《中國居民營養與慢性病狀況報告（2020年）》最新數據顯示，我國超過一半的成年人超重或肥胖。眾所周知，肥胖會帶來一系列健康問題，例如高血壓、糖尿病和高脂血癥等，肥胖患者發生糖尿病的風險是非肥胖患者的6倍以上。但是某些肥胖患者似乎比較幸運，他們只是體重較重，血糖、血脂、血壓等代謝指標正常，這種人群專家們簡稱“福友”。但是也有部分患者很快進展至肥胖合并2型糖尿病（糖友）。針對這個現象，中山大學附屬第三醫院內分泌與代謝病學科陳燕銘教授團隊經過多年的研究，取得了重大發現。
問題一：體重增長是怎么演變成糖尿病的呢？
根據近期陳燕銘教授團隊聯合臨床免疫學中心魯巖副研究員在國際免疫學領域高水平雜志Cellular & Molecular Immunology（IF：11.53）發表的原創研究（論文題目：Bacteroides ovatus-mediated CD27?MAIT cell activation is associated with obesity-related T2D progression），單純性肥胖進展為糖尿病的重要幕后推手為腸道菌群，同時揭示了加速胰島β細胞損傷的新機制。論文共同第一作者為內分泌科李月、楊奕、王瑨博士后，臨床免疫學中心蔡培宏、中山大學眼科中心魏來教授為共同通訊作者。
問題二：肥胖及糖尿病相關并發癥發生發展的原因是什么？
陳燕銘教授解釋到，肥胖引起的胰島素抵抗是糖尿病患病率持續攀升的重要危險因素，慢性低度炎癥在肥胖及糖尿病相關并發癥的發生發展中起重要作用。研究顯示，腸道菌群與代謝病存在互為因果關系，肥胖癥患者的腸道通透性顯著增加，某些“有害”細菌可穿過腸道上皮移位，引發機體低度炎癥反應，導致胰島β細胞功能破壞、血糖異常。通過補充“益生菌”，調節腸道菌群紊亂，影響機體代謝，也成為時下熱門的瘦身方式之一。然而腸道菌群種類繁多，我們對其了解十分有限，到底哪些菌群對代謝“有益”，哪些對代謝“有害”，如何更有針對性的通過干預特定腸道菌群驅動減重，從而改善機體代謝是目前關注的熱點。
問題三:幕后推手是怎么揪出來的？
陳燕銘教授帶領減重聯合團隊建立了年齡、性別和體重指數(BMI)相匹配的肥胖患者臨床研究隊列，其中包括31名單純性肥胖患者(ObH組)和33名肥胖合并2型糖尿病患者(ObT2D組)。另外入組24名體重正常的志愿者(HC組)作為對照。研究團隊首先通過宏基因組測序技術比較這三組人群血液樣本，發現擬桿菌門豐度在“肥胖合并糖尿病組”的外周血中顯著增多，進一步細分菌種，發現卵形擬桿菌(Bacteroides ovatus)豐度最高。目前已知卵形擬桿菌為一種腸道共生菌，而肥胖人群血液中的緊密連接蛋白ZO-1相較體重正常者也顯著升高，提示肥胖患者可能存在不同程度的腸道屏障損傷，導致“腸漏”引起的腸菌移位，而卵形擬桿菌是參與T2DM發生發展的關鍵腸道移位菌。
圖1 肥胖合并2型糖尿病患者腸道移位卵形擬桿菌增多
宏基因組測序比較三組血漿樣本中微生物組成差異，揭示肥胖合并2型糖尿病（ObT2D）患者血漿中腸道移位卵形擬桿菌特異性增多
為進一步解析卵形擬桿菌參與T2DM發病的機制，團隊鎖定了一種與腸道菌群密切相關的固有類T細胞——粘膜相關恒定T（MAIT）細胞。MAIT細胞，在人體中分布廣泛、含量豐富，特異性識別微生物來源B族維生素代謝產物，且能感知多種炎性信號，在多種疾病中發揮重要作用。流式細胞分析表明，伴隨肥胖進展為2型糖尿病，MAIT細胞數量逐漸下降，而炎性因子IL-17分泌水平逐漸升高。團隊進一步解析MAIT細胞中潛在致病性功能亞群，發現CD27陰性MAIT亞群在肥胖合并2型糖尿病組顯著上升，其數量與胰島β細胞功能損傷程度呈負相關，提示該亞群可能參與2型糖尿病的發生發展。
圖2 單純性肥胖進展為2型糖尿病過程中MAIT細胞表型顯著改變
流式細胞術檢測健康對照（HC）、單純性肥胖（ObH）、肥胖合并2型糖尿病（ObT2D）三組中外周血MAIT細胞比例；以及MAIT細胞受PMA與ionomycin刺激后IL-17、TNF-α、IFN-γ分泌水平。
接下來，為驗證MAIT細胞在ObT2D患者中的異常變化是否與卵形擬桿菌有關，團隊又用該細菌培養物體外刺激外周血MAIT細胞，發現該細菌的確可以引起CD27陰性MAIT細胞亞群含量增多，同時能夠刺激MAIT細胞產生IL-17，并且卵形擬桿菌對MAIT細胞的激活是通過TCR依賴途徑的。
圖3 卵形擬桿菌導致MAIT細胞異常活化與胰島β細胞功能損傷密切相關
流式細胞術檢測HC、ObH、ObT2D三組中CD27? MAIT亞群比例，及其與糖化血紅蛋白水平（HbA1c）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、胰島β細胞功能指數（HOMA-β）相關性分析。卵形擬桿菌體外刺激MAIT細胞，引起CD27? MAIT亞群含量增多、分泌IL-17水平增高。
綜上所述，本研究通過比較三組參與者的血液樣本發現：一種腸道來源的卵形擬桿菌，在“肥胖合并2型糖尿病組”的患者血液中高表達，該菌可刺激MAIT細胞異常活化，通過分泌白介素17（IL-17），引發機體低度炎癥反應，導致β細胞破壞和胰島素抵抗，繼而誘發2型糖尿病。
示意圖：卵形擬桿菌通過引起MAIT細胞異常活化介導胰島β細胞功能損傷
此前，MAIT細胞已在小鼠模型上被證實與肥胖引起的2型糖尿病有關，本研究利用臨床樣本，首次將兩種現象結合，從“腸道-免疫-代謝”軸的角度解析單純性肥胖進展為肥胖合并2型糖尿病的發病機制，為早期預防糖尿病的發生發展提供新思路、新策略。
問題四：為什么不是所有肥胖患者都會得糖尿病？
陳燕銘教授總結道：我們的研究工作部分解釋了為什么有的福友會變成糖友，而有的卻不會。特定的腸道菌群和免疫細胞功能狀態為肥胖合并2型糖尿病的進展提供了外部條件，提示我們需要精準防控、科學管理體重。
中山大學附屬第三醫院減重聯合團隊：
中山大學附屬第三醫院減重聯合團隊采用“3+N”多學科聯合精準診療模式治療肥胖癥。“3+N”診療模式即以內分泌學科為主導，“3”代表在傳統的營養+運動+心理干預的基礎上，聯合采用“N”西藥、中醫藥、針灸或者微創減重手術等治療手段，充分發揮聯合團隊優勢，為患者提供一站式服務。依托醫院強大的綜合實力，整合營養科、康復科、精神心理科、中醫針灸科及胃腸外科等多學科優勢資源，中西醫結合，為患者制定科學、合理、安全的個體化減重方案，并且建立規范的隨訪追蹤體系。自2020年開診以來，已成功診治千余名肥胖患者，總有效率達到80%以上，形成良好的社會品牌，為廣大患者提供優質的醫療服務。
