中大新聞網訊（通訊員賽迪）近日，中山大學中山醫學院周興旺教授團隊在JOURNAL OF CANCER RESEARCH AND CLINICAL ONCOLOGY雜志在線發表題為“Attenuated Toxoplasma gondii enhances the antitumor efficacy of anti-PD1 antibody by altering the tumor microenvironment in a pancreatic cancer mouse model”的研究論文。該研究發現同源重組雙基因敲除改造的減毒弓形體能夠通過激活樹突狀細胞（DC）和增加腫瘤微環境中的CD8⁺ T細胞浸潤來抑制胰腺導管癌（PDAC）細胞接種的小鼠皮下腫瘤生長，且和PD-1抗體聯用時抗腫瘤效果明顯提高。減毒弓形體和PD-1抗體聯合治療PDAC皮下瘤小鼠時，可促進DC分泌IL-12，增加CD8⁺ T細胞浸潤和CD8⁺ T細胞分泌腫瘤特異的IFN-γ。此外，聯合治療顯著減少PDAC小鼠中骨髓免疫抑制性細胞群（MDSCs）。該研究為不響應PD-1等免疫檢查點抑制劑的實體瘤提供了新的免疫治療方法。

胰腺導管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)是胰腺癌中最常見的類型，預后極差，5年整體生存率不到10%，是一種具有挑戰性的疾病。近年來，腫瘤免疫治療已在多種實體腫瘤中體現出優于傳統放化療及小分子靶向藥物的臨床療效，其中以PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑最具有代表性。但由于PDAC胰腺癌具有特殊的腫瘤微環境，免疫檢查點抑制劑臨床上對其幾乎不響應，因此，迫切需要探索新的免疫治療策略。

弓形體（Toxoplasma gondii）是一種細胞內的單細胞寄生病原體，感染宿主后可在宿主體內引發Th1免疫反應有效激活宿主免疫應答。在健康人群中，弓形蟲感染通常是無癥狀的，但它的感染會導致免疫功能低下的個體患病。為了更安全利用弓形體作為腫瘤免疫治療疫苗，研究團隊通過同源重組雙基因敲除技術構建了非復制尿嘧啶營養缺陷型NRTUA株減毒弓形體，使其在不額外提供尿嘧啶的情況下失去在宿主細胞中復制的能力并對小鼠也幾無毒力。研究團隊發現：該減毒弓形體單用或與Pd-1單抗聯用均能顯著抑制Pan02胰腺癌皮下荷瘤小鼠的生長；并通過流式細胞、ELISA和免疫組化發現，NRTUA減毒弓形體和Pd-1單抗聯用顯著提高了腫瘤組織內CD8⁺ T細胞的浸潤和腫瘤特異的IFN-γ的分泌表達，IL-12和CD8⁺ T depletion實驗進一步證實其作用機制與腫瘤微環境IL-12介導的DC-CD8⁺ T細胞的串聯激活相關。此外，減毒弓形蟲疫苗和Pd-1單抗的聯合治療還可顯著減少腫瘤微環境的骨髓免疫抑制性細胞群（MDSCs）。上述研究表明，減毒或無毒弓形體疫苗聯用PD-1單抗具有治療實體腫瘤的顯著效果和開發潛力，這為PD-1抗體耐藥的免疫治療不敏感的實體“冷”腫瘤治療提供了一種新的治療方法（已申請中國發明專利和PCT國際專利）。

中山醫學院周興旺教授是該論文的最后通訊作者，中山醫學院博士生賽迪為論文第一作者。該研究得到了國家自然科學基金和廣州市科技計劃項目的支持。

論文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00432-022-04036-8