中大新聞網訊（通訊員劉柳宜）核酸可以動態折疊成多種多樣序列和微環境依賴的構象，以在體內執行精確的生物功能。近年來，一種被稱為G-四鏈體的特殊核酸二級結構已成為癌癥和神經退行性疾病等多種疾病的治療靶點。G-四鏈體主要分布在基因組或轉錄組的重要功能區域，如癌基因啟動子、端粒、5'-和3'-非翻譯區等，發揮著重要的調控功能。利用化學配體可以通過調節G-四鏈體結構的折疊和展開來調控G-四鏈體的功能。在過去的幾十年里，科學家們在研究G-四鏈體靶向配體方面做出了巨大的努力，以破譯G-四鏈體的生物學功能以及開發疾病的治療策略。其中，由Balasubramanian課題組報道的pyridostatin （PDS）及其衍生物（例如，PyPDS）因其對G-四鏈體的高特異性和高親和力，在G-四鏈體研究中表現尤為突出，被視為G-四鏈體靶向的明星分子，廣泛應用于破譯和調控G-四鏈體的生物學功能。雖然已有大量的工作研究了PDS/PyPDS與G-四鏈體的相互作用，但PDS/PyPDS與G-四鏈體結合的結構信息一直不清楚。因此，非常有必要確定PDS/PyPDS-G-四鏈體復合物結構，揭示PDS/PyPDS與G-四鏈體的高特異性結合的結構依據，為定制個性化的G-四鏈體靶向配體提供設計指導。
近日，中山大學化學學院毛宗萬教授團隊用核磁共振的方法解析了兩個PDS-G-四鏈體復合物和PyPDS-G-四鏈體復合物的溶液結構（圖 1）。復合物的溶液結構揭示，配體PDS/PyPDS的芳香族支架通過π-π堆積作用與G-四分體平面自適應匹配，進行特異性結構識別，而配體PDS/PyPDS的柔性脂肪胺側鏈調節其構象通過氫鍵和靜電作用與G-四鏈體的磷酸骨架相互作用，以增加對G-四鏈體的親和力。此外，配體PDS/PyPDS的酰胺鍵的極性氫與G-四鏈體鳥嘌呤的兩個O6s形成氫鍵作用，進一步增加了對G-四鏈體的親和力，以及鎖定配體PDS/PyPDS的syn-syn構象，這與大多數G-四鏈體配體不同。剛-柔配體PyPDS和PDS對G-四鏈體實現了高度的空間匹配，這表明在配體設計中對剛-柔結構單元的合理組裝有利于通過空間選擇性匹配和空間自適應匹配提高配體對G-四鏈體的特異性識別能力。值得注意的是，在剛-柔結構為主要結構的基礎上，將帶正電荷的基團/X-H基團組分以合理的數量分布在適當的位置，有利于在保持配體對G-四鏈體選擇性的同時進一步提高親和力。
圖1 (a-d) 1:1 PyPDS?MYT1L G-四鏈體復合物的NMR溶液結構(PDB code: 7X2Z) 和 （e-h） 1:1 PDS?MYT1L G-四鏈體復合物的NMR溶液結構(PDB code: 7X3A)
這一成果近期以“Structural Basis of Pyridostatin and Its Derivatives Specifically Binding to G-Quadruplexes”為題，發表在Journal of the American Chemical Society上，文章的第一作者是中山大學博士研究生劉柳宜，通訊作者是中山大學毛宗萬教授和劉文婷副研究員。
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c04775
