中大新聞網訊（通訊員許麗霞）2022年9月14日，中山大學附屬第一醫院匡銘教授團隊在Cancer Research上發表了文章“METTL1-mediated m7G tRNA modification promotes lenvatinib resistance in hepatocellular carcinoma”，對METTL1介導的m7G修飾在肝癌侖伐替尼治療耐藥的功能與翻譯調控機制進行了深入的研究，揭示了侖伐替尼耐藥的翻譯調控機制。
肝細胞癌 (HCC) 是全球第三大腫瘤相關死亡原因，我國HCC發病和死亡人數約占全球一半。我國超過70%的HCC診斷時已處于晚期階段。酪氨酸激酶抑制劑侖伐替尼是晚期肝癌的一線治療藥物。然而，患者難以避免會對侖伐替尼耐藥，并進一步導致疾病進展，極大限制了侖伐替尼的療效及臨床應用。探索侖伐替尼耐藥的潛在機制并開發新的治療靶點對于改善HCC患者的預后至關重要。
研究人員首先構建了肝癌細胞的侖伐替尼耐藥細胞株，進一步通過蛋白組學測序發現，與親代肝癌細胞相比，侖伐替尼耐藥的細胞株中，介導m7G修飾的甲基催化酶METTL1和WDR4表達水平顯著上調。進一步在HCC來源的類器官中發現，對侖伐替尼耐藥的類器官呈現出更高水平的METTL1和WDR4。研究人員在接受侖伐替尼治療的肝癌患者中也發現，METTL1和WDR4表達水平更高的肝癌患者對侖伐替尼治療療效更差，提示METTL1及WDR4介導的m7G修飾在侖伐替尼耐藥中具有重要作用。
研究人員通過體外細胞實驗發現，敲低METTL1能改善侖伐替尼耐藥細胞的耐藥行為，并進一步通過肝癌水動力模型，皮下瘤模型及原位瘤模型發現，過表達METTL1能促進肝癌對侖伐替尼的治療抵抗，而干預METTL1的表達則能增強肝癌對侖伐替尼的治療療效。
為探討METTL1介導侖伐替尼耐藥的下游機制，研究人員通過TRAC seq，RNC seq和polysome qPCR等翻譯組學實驗發現，敲低METTL1會顯著影響EGFR通路的翻譯效率。此外，過表達EGFR會抵消敲低METTL1對侖伐替尼的增敏作用，而聯合干預EGFR和METTL1表達則能進一步增敏侖伐替尼的療效，提示EGFR通路的翻譯效率在METTL1介導的m7G修飾對侖伐替尼耐藥的調控中起著重要的作用，該研究從表觀翻譯調控的新角度，首次揭示METTL1及其介導的tRNA m7G修飾，選擇性調控EGFR通路的翻譯效率，進而促進肝癌對侖伐替尼的治療抵抗。該項研究從翻譯調控層面為改善侖伐替尼耐藥，提高肝癌患者預后提供了新的治療干預靶點。
