中大新聞網訊（通訊員謝文強）自身免疫性疾病是指免疫系統攻擊機體自身，導致局部或系統性炎癥或組織破壞的一類疾病。目前自身免疫性疾病超過80余種，年發病人數超過670萬，總患病人數超過5.7億，其中以中青年女性多見。自身免疫性疾病已經被認為是繼心血管疾病和腫瘤之后的第三大威脅人類健康的疾病。由于自身免疫性疾病較高的患病率和致殘率，給社會帶來極大的經濟負擔。然而，自身免疫性疾病的發病機制十分復雜，尚未完全闡明。
T細胞免疫耐受缺失被認為是導致自身免疫性疾病發生的一個重要因素。T細胞激活過程需要抗原提呈細胞的主要組織相容性復合體（MHC）提供第一信號，同時需要共刺激分子提供的共刺激信號。與此同時，免疫負調控分子提供的共抑制信號抑制T細胞活化。大量文獻表明CTLA-4和PD-1等免疫負調控分子缺失引起自身免疫性疾病。然而，相對于腫瘤中免疫負調控分子的研究，免疫負調控分子在自身免疫性疾病中的研究還處于起步階段。目前已批準通過的靶向免疫負調控分子治療自身免疫性疾病的藥物非常有限，且在使用過程中存在發生感染及腫瘤的風險，急需獲取可有效調控自身免疫性疾病的免疫負調控新分子并開發靶向治療藥物。
2022年9月30日，中山大學附屬口腔醫院王智教授團隊在Science Advances雜志發表題為“Regulation of autoimmune disease progression by Pik3ip1 through metabolic reprogramming in T cells and therapeutic implications”的研究論文。該研究通過分析多種自身免疫性疾病患者外周血T細胞表型，并進行體外和體內實驗，證實了新型免疫負調控分子Pik3ip1有助于維持T細胞代謝穩態，Pik3ip1的缺失促進自身免疫性疾病的進展。該研究揭示了Pik3ip1在自身免疫性疾病進展中的保護作用，并為靶向Pik3ip1治療自身免疫性疾病提供依據。
研究人員既往發現腫瘤微環境中免疫負調控分子Pik3ip1可以通過抑制T細胞功能發揮促進腫瘤生長的作用。然而，Pik3ip1在自身免疫性疾病中的作用及機制目前尚不清楚。研究人員首先通過臨床樣本檢測發現多種自身免疫性疾病患者T細胞的Pik3ip1表達均較健康人明顯降低，且患者T細胞Pik3ip1的表達與疾病進展和治療反應性密切相關。進一步探究自身免疫性疾病患者體內T細胞的表型，發現T細胞Pik3ip1表達下調伴隨T細胞活化、效應分子分泌以及IL-17等炎性因子升高。為了探究自身免疫性疾病患者體內T細胞Pik3ip1表達下調的原因，研究人員通過篩選及體外實驗驗證，發現IL-21可以通過p38 MAPK/ADAM17軸下調T細胞Pik3ip1表達。
研究人員進一步利用T細胞特異性敲除Pik3ip1的cKO小鼠和對照小鼠構建實驗性自身免疫性腦脊髓炎模型（EAE），體內探究T細胞Pik3ip1在自身免疫性疾病進展中的作用。結果顯示，cKO小鼠相較于對照小鼠具有更嚴重的疾病表型。cKO小鼠脾臟及中樞神經系統中炎性T細胞的數量及比例增加。通過進一步探究，研究人員發現T細胞Pik3ip1缺失導致的T細胞異常激活是通過缺氧誘導因子（Hif1α）介導的代謝重編程實現的。簡言之，T細胞Pik3ip1缺失引起Hif1α表達上調，導致細胞氧化磷酸化水平下降，糖酵解水平升高，T細胞過度激活。在小鼠體內使用Hif1α抑制劑也可以有效逆轉T細胞Pik3ip1缺失導致的EAE疾病的加重及T細胞的異常激活。
圖：Pik3ip1調控自身免疫性疾病進展的機制示意圖
本研究提出并證實了新的T細胞負調控分子Pik3ip1通過代謝重編程作用于炎性環路，Pik3ip1/Hif1α/糖酵解軸是自身免疫性疾病的潛在治療靶標。
中山大學附屬口腔醫院王智教授為本研究通訊作者，口腔醫學專業博士謝文強、附屬口腔醫院房娟主治醫師、口腔醫學專業博士研究生單忠艷和郭君怡為本研究共同第一作者。
