中大新聞網訊（通訊員黃睿、周偉賓）肺動脈高壓（Pulmonary hypertension，PH）是一種由遺傳缺陷、心肺疾病或病毒感染等多種原因引起的嚴重致死性心血管疾病，其主要病理學特征表現為肺血管內膜增殖伴炎癥反應和肺小動脈的異位平滑肌覆蓋。這些異常的血管重構現象會導致肺血管壁增厚、順應性降低、管腔進行性狹窄乃至閉塞，造成肺動脈壓力顯著升高，繼而發展為右心室肥厚和不可逆轉的右心功能衰竭，乃至死亡。針對肺動脈高壓的病理特征，雖然血管舒張劑或者抗血管增殖藥在臨床已被使用，但其仍然無法有效逆轉疾病進展。
根據肺動脈高壓的發病原因，世界衛生組織將其分為五大類。其中，肺部疾病或低氧環境所導致的低氧性肺動脈高壓是臨床常見類型，其發生與慢性阻塞性肺病、間質性肺病、高原環境等因素所造成的慢性缺氧對肺血管的損傷密切相關。血管內皮生長因子A（VEGF-A）是促進血管新生的首要生長因子，通過激活其受體VEGFR2發揮作用。既往研究者們已認識到，VEGF-A/VEGFR2信號通路在缺氧性肺動脈高壓發生時被顯著激活，但這一通路如何參與肺動脈高壓發生發展卻不清楚。
2022年11月17日，中山大學陳樣新、張峰和王景峰團隊在Circulation上在線發表了題為“Targeting VEGF-A/VEGFR2 Y949 signaling-mediated vascular permeability alleviates hypoxic pulmonary hypertension”的研究論文，首次揭示肺動脈高壓患者和低氧動物模型中被激活的VEGF-A/VEGFR2信號會致使肺血管通透性異常升高，而這一現象依賴于VEGFR2 的Y949磷酸化位點介導的信號軸；通過阻斷這一特定信號軸降低血管通透性，可以有效緩解低氧性肺動脈高壓。研究同時證實，阻斷VEGF-A/VEGFR2的其他信號軸卻具有相反作用，揭示VEGF-A/VEGFR2在肺動脈高壓發病中具有多面性。總之，該項研究表明，抑制血管滲漏將會使低氧性肺動脈高壓患者獲益，靶向VEGF-A/VEGFR2 Y949介導的血管通透性可能是一種治療此類疾病的新策略。
中山大學孫逸仙紀念醫院周偉賓博士、中山大學中山眼科中心劉軻莉博士后為該文共同第一作者，中山大學孫逸仙紀念醫院陳樣新教授、中山大學中山眼科中心張峰教授及中山大學孫逸仙紀念醫院王景峰教授為該研究的共同通訊作者。該工作得到國家自然科學基金、廣東省自然科學基金、廣州市科技項目和中國博士后科研基金等多個項目資助。
研究發現，當VEGF-A/VEGFR2 Y949/Yes1/c-Src信號軸在低氧性條件下被激活，會誘使血管內皮細胞間連接打開，從而升高血管通透性；隨后會使巨噬細胞被募集至肺血管周圍，產生炎癥反應，并激活平滑肌細胞中Rac1信號介導的細胞遷移和擴增，最終導致肺遠端小血管的平滑肌異常覆蓋和肺動脈高壓表型。通過Vegfr2Y949F點突變選擇性阻斷這一信號軸可抑制血管通透性，隨之減緩這些表型；但完全阻斷VEGFR2卻會使疾病惡化。
研究發現圖示
研究首次揭示了低氧性肺動脈高壓具有VEGF-A/VEGFR2 Y949信號所導致的肺血管過度滲漏，而抑制血管高通透性，可以減輕肺動脈高壓，同時明確了VEGF-A/VEGFR2信號通路在低氧性肺動脈壓中所具有的多面性。這項研究的完成，將為臨床提供進一步的指導，適度地防止肺血管滲漏對肺動脈高壓患者是有益的。此外，靶向特定基因位點介導的血管通透性可能代表一種新的治療肺動脈高壓策略。
