中大新聞網訊（通訊員熊麗娜）高果糖玉米糖漿在飲料和加工食品中的廣泛使用，導致果糖的過度攝入，成為肥胖及心臟疾病的誘因之一。肝臟是果糖代謝的主要部位，最容易受到高果糖攝入的影響。有研究揭示過量的果糖會促進肝細胞的脂肪從頭合成途徑，從而導致肝臟脂肪積累、肝炎，乃至肝癌。

血管生成是腫瘤生長和轉移的基礎。肝細胞肝癌（下稱肝癌）血管生成活躍，導致生長快，易轉移和高死亡率。臨床獲批的肝癌一線治療藥物主要為索拉非尼和侖伐替尼等抗血管生成藥物，但是它們的療效有限，亟需鑒定新的血管生成干預靶點。目前，果糖能否被內皮細胞利用，以及果糖代謝在血管生成和血行轉移中的作用尚未見報道。

中山大學生命科學學院莊詩美教授團隊利用高通量數據和通路富集分析，發現果糖代謝途徑的基因顯著富集于腫瘤相關內皮細胞（TECs），并采用肝原位移植瘤和自發肝癌兩個體內模型，揭示果糖飼喂可顯著促進肝癌血管生成和腫瘤生長轉移。課題組進一步通過特異敲低小鼠內皮細胞中的果糖代謝酶KHK等技術，揭示果糖的過量攝入可能通過促進內皮細胞的果糖代謝，增強腫瘤血管生成。隨后的機制研究顯示腫瘤低氧微環境以HIF1a依賴的方式，提高內皮細胞中SLC2A5和KHK等果糖代謝通路基因的表達，進而增強內皮細胞果糖代謝能力及AMPK信號，促進線粒體呼吸，最終導致內皮細胞的增殖、遷移和管形成。該研究結果提示，限制果糖攝入或靶向抑制果糖代謝通路可能是抑制肝癌血管生成和腫瘤進展的潛在策略。

圖1. 腫瘤低氧微環境通過HIF1a上調肝癌內皮細胞中果糖轉運蛋白及代謝酶的表達，增強果糖代謝，繼而激活內皮細胞的AMPK信號，上調線粒體呼吸，提升內皮細胞的遷移和增殖能力，最終促進肝癌血管生成和腫瘤進展。

近日，該研究成果“Fructose metabolism in tumor endothelial cells promotes angiogenesis by activating AMPK signaling and mitochondrial respiration”在Cancer Research在線發表。中山大學生命科學學院為第一作者單位。

論文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-22-1844