中大新聞網(wǎng)訊（通訊員彭福祥、章智琦）冠心病是動脈粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動脈狹窄和閉塞，引起心肌缺血、梗死的高死亡率心血管疾病。血管新生構(gòu)建側(cè)支循環(huán)對于心肌組織的血運重建十分重要。然而，冠心病狀態(tài)下，多種危險因素持續(xù)損傷血管的功能，導(dǎo)致一系列促進血管生長的措施沒有療效，其中一個關(guān)鍵因素是高密度脂蛋白(HDL)的功能障礙。正常HDL (nHDL)具有誘導(dǎo)血管新生的功能，但在冠心病等狀態(tài)下，HDL的組分發(fā)生改變，導(dǎo)致誘導(dǎo)血管新生的功能喪失，甚至損傷血管新生，這種HDL稱為失功能HDL(dHDL)。目前，對于dHDL為什么喪失誘導(dǎo)血管新生功能的機制尚未完全清楚。
非編碼RNA（Non-coding RNA）是指不編碼蛋白質(zhì)的RNA。其中包括微小RNA（miRNA），長鏈非編碼RNA (lncRNA)等。這些RNA的共同特點是都能從基因組上轉(zhuǎn)錄而來，但是不翻譯成蛋白，在RNA 水平上能行使各自的生物學(xué)功能了。其中l(wèi)ncRNA是一類大于200nt的非編碼RNA，它的數(shù)量極其龐大，功能復(fù)雜多樣，可調(diào)節(jié)血管細胞的增殖、衰老、凋亡等細胞活動，影響血管的生長和功能。我院區(qū)景松教授團隊前期研究發(fā)現(xiàn)nHDL和dHDL誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞的lncRNA表達譜存在明顯差異。然而，這些lncRNAs在nHDL和dHDL調(diào)節(jié)血管新生中的作用尚未清楚。2023年8月14日，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院區(qū)景松教授團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy 在線發(fā)表了題為“High-density lipoprotein regulates angiogenesis by long non-coding RNA HDRACA”的研究論文，首次發(fā)現(xiàn)nHDL通過抑制血管內(nèi)皮細胞的lncRNA HDRACA表達來促進血管新生，而在冠心病狀態(tài)下，dHDL對HDRACA的抑制明顯減弱，導(dǎo)致dHDL喪失促進血管新生的功能。
團隊首先通過對lncRNA測序結(jié)果分析篩選，發(fā)現(xiàn)HDRACA可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞的增殖和管狀形成，并確定了HDRACA是定位于內(nèi)皮細胞漿中的長度553nt的無蛋白編碼能力的lncRNA。進一步實驗證實，nHDL可降低血管內(nèi)皮細胞中的HDRACA表達，而dHDL對HDRACA表達的降低作用明顯減弱。通過一系列分子實驗發(fā)現(xiàn)，nHDL攜帶的S1P可與血管內(nèi)皮細胞的S1P1相互作用誘導(dǎo)WWP2泛素連接酶磷酸化激活，催化HDRACA的轉(zhuǎn)錄因子KLF5泛素化降解，抑制HDRACA的轉(zhuǎn)錄。而dHDL攜帶的S1P含量明顯減少，導(dǎo)致dHDL對HDRACA表達的抑制作用明顯減弱。進一步實驗證實nHDL抑制血管內(nèi)皮細胞的HDRACA表達可促進血管新生，而dHDL對HDRACA表達的抑制明顯減弱，導(dǎo)致它無法有效地促進血管新生。團隊還發(fā)現(xiàn)HDRACA可以結(jié)合重要的血管新生調(diào)節(jié)蛋白RAIN，抑制RAIN和Vigilin的相互作用，進一步促進Vigilin誘導(dǎo)PCNA的mRNA不穩(wěn)定降解，從而抑制PCNA的表達。nHDL通過抑制HDRACA表達影響RAIN-Vigilin-PCNA相互作用，促進PCNA的表達而促進血管新生。而dHDL無法有效地抑制HDRACA的表達，導(dǎo)致PCNA的表達減少，無法促進血管新生。
該研究闡明了nHDL通過抑制lncRNA HDRACA表達促進血管新生，dHDL不能有效抑制lncRNA HDRACA表達而喪失誘導(dǎo)血管新生的作用和機制，為冠心病的血管新生治療提供新的研究方向和靶點。
HDL通過調(diào)控lncRNA HDRACA影響血管新生
此外，近年研究發(fā)現(xiàn)，HDL不但包含多種蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，而且還攜帶非編碼RNA，區(qū)景松教授團隊發(fā)現(xiàn)，dHDL攜帶miRNA-24-3p明顯nHDL多，nHDL可以通過HDL的經(jīng)典受體SRB1抑制血管內(nèi)皮細胞miRNA-24-3p的表達，從而使vinculin表達增多，激活PI3K-AKT-eNOS/ERK信號通路促進血管新生，但dHDL可以通過SRB1將攜帶的miRNA-24-3p導(dǎo)入血管內(nèi)皮細胞，從而使vinculin表達下降，抑制PI3K-AKT-eNOS/ERK信號通路損傷血管新生。研究發(fā)現(xiàn)以題為“Angiogenic and antiangiogenic mechanisms of high density lipoprotein from healthy subjects and coronary artery diseases patients發(fā)表在期刊Redox Biology上。
最近，區(qū)景松教授團隊還發(fā)現(xiàn)HDL可以通過調(diào)控不同的miRNA影響血管新生。nHDL通過SRB1抑制另一個miR-181a-5p表達，使ATG5表達上調(diào)促進自噬，增強eNOS表達，增加內(nèi)皮一氧化氮（NO）產(chǎn)生，誘導(dǎo)血管新生。 dHDL通過SRB1增強miR-181a-5p表達，抑制ATG5表達從而抑制自噬，下調(diào)eNOS表達，刺激氧自由基產(chǎn)生，損傷血管新生。通過過表達ATG5增加自噬可以恢復(fù)高膽固醇血癥的血管新生。研究發(fā)現(xiàn)以文章題為：“High-density lipoprotein regulates angiogenesis by affecting autophagy via miRNA-181a-5p”于2023年6月20日在線發(fā)表在期刊Science China-Life Sciences上。
綜上，區(qū)景松教授團隊近年來的研究系統(tǒng)地闡明了高密度脂蛋白通過調(diào)控非編碼RNA影響血管新生的新機制, 為缺血性心臟病的血管新生治療提供新的理論基礎(chǔ)和治療靶點。
該研究得到國家重點研發(fā)計劃項目、國家杰出青年科學(xué)基金、國家自然科學(xué)基金重大研究計劃重點項目、國家自然科學(xué)基金重點項目、科技部國際重大合作項目等的聯(lián)合資助。
系列論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41392-023-01558-6
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231720308478
