3月27日，《自然》在線發表了中山大學附屬第一醫院（以下簡稱中山一院）研究員王驥團隊同合作者的最新成果。他們提出了全新的疫苗佐劑設計思路，開發出全球首個具有引導抗原靶向內質網功能的新型疫苗佐劑SABER，為疫苗研發開辟了新路徑。

"與傳統佐劑不同，SABER具有雙重功能。"論文通訊作者王驥向《中國科學報》介紹，一方面，它能將抗原靶向內質網，加速抗原交叉遞呈；另一方面，可通過激活干擾素刺激基因（STING）蛋白激活抗原遞呈細胞，從而顯著提升疫苗誘導表達CD8+T細胞免疫反應的能力，為未來疫苗研發搭建了全新技術平臺。

該技術已獲國家發明專利授權。《自然》雜志審稿人對這一雙功能佐劑分子給予了高度評價，認為它"是一個創新概念，非常有趣并很有前景，有臨床轉化的可能性"。

CD8+T細胞是殺傷腫瘤的主力軍，在腫瘤疫苗中，誘導其免疫反應至關重要。

2020年，王驥團隊在《科學》發表的研究表明，通過誘導強有力的CD8+T細胞免疫反應，可以增強疫苗防護突變病原體的能力。但CD8+T細胞免疫反應誘導不足，一直是疫苗領域的難題之一。

王驥指出，上述問題的難點在于抗原交叉遞呈過程的復雜性與低效性。交叉遞呈主要發生在樹突狀細胞（DC）中，需經歷抗原從細胞外被攝取、轉運至細胞質、最終抵達內質網并裝載到MHC-I分子上等步驟。在傳統疫苗中，抗原進入細胞后如無頭蒼蠅般分散在細胞質各處，無法有效富集到內質網附近，而這"最后一公里"是影響交叉遞呈的關鍵限速步驟。因此，找到一個能將抗原精準遞送到內質網的"導航儀"至關重要，這需要免疫學、化學、材料學等多學科的協同創新。

為了破解這一難題，王驥組建了一支多學科交叉研究團隊。經過一次次頭腦風暴，他們逐漸有了思路：或許可以利用能夠結合內質網上蛋白的高親和力小分子。

基于多年在STING研究中積累的經驗，王驥判斷內質網上的STING蛋白可能是突破口。

團隊創新性提出以位于內質網的跨膜蛋白STING為靶點，利用STING激動劑偶聯抗原多肽，探索其是否能在激活STING的同時將抗原多肽精準遞送至內質網。論文共同第一作者、中山一院副研究員王夏峰分析、改造、篩選了多個家族的STING激動劑，最終得到一類高親和力的內質網靶向分子——SABER。

在研究過程中，體外細胞實驗進展順利，成功證實了SABER分子能夠強化抗原交叉遞呈功能，并促進CD8+T細胞的增殖。但在隨后的動物實驗中，團隊遭遇挑戰。

"我們當時發現，尋找一個合適的體內遞送策略極為困難。"王夏峰表示。

由于SABER-多肽偶聯物的體積較大，導致進入細胞的效率不高。王驥建議將偶聯物封裝于某些用于藥物遞送的載體材料中，以提升細胞層面的遞送效率。然而，研究團隊缺乏合成載體材料的經驗和相關設備。得知課題組的訴求，醫院很快為其專門購置了包載藥物所需的微流控設備。

隨后，研究團隊投入了一年多的時間探索實驗條件，在動物實驗中嘗試不同的封裝材料和配方，以檢驗有效性。他們最終選定了安全有效的脂質納米粒載體配方和工藝，并在動物實驗中獲得可穩定重復的陽性結果。

在研究中，團隊證明了SABER可以提升CD8+T細胞免疫反應，其能力優于現有主要佐劑5倍以上。在多種腫瘤和傳染病疫苗動物模型中，SABER均展現出優異的預防和治療效果。在腫瘤新抗原疫苗中，其效果顯著強于臨床研究中普遍采用的Poly I：C佐劑，可有效治療對免疫治療抵抗的腫瘤。

而基于SABER技術的新冠病毒多肽疫苗可將變異毒株的病毒載量降至1/100。SABER不但能夠提升細胞免疫，還擁有與現有主要佐劑相當甚至更高的增強體液免疫反應的能力，可以有效增強交叉保護中和抗體的誘導。

"該成果不僅實現了抗原高效遞送至內質網，還通過激活STING蛋白，聚集抗原加工所需的關鍵元件，大幅提升了抗原交叉遞呈效率，將CD8+T細胞免疫反應的誘導提升到了非常高的水平。"王驥表示，該成果為疫苗研發領域帶來了新的思路與技術，有望進一步提升腫瘤疫苗療效和傳染病疫苗防護廣譜性。

如果將疫苗比作一臺精密的機器，那么佐劑就是這臺機器的核心部件——芯片。先進的佐劑就像高性能芯片一樣，能夠為疫苗提供強大支持，使其在面對各種病原時都能發揮出最佳效果。

王驥團隊在疫苗研究領域深耕多年，始終聚焦于疫苗佐劑及精準遞送技術，旨在有效激發高水平CD8+T細胞免疫反應，從而增強疫苗的效能和廣譜性。在先前的研究中，包括王驥團隊在內的眾多學者，主要集中在抗原靶向組織及細胞層面的"宏觀"遞送策略上。

論文共同通訊作者、復旦大學研究員陸路指出，以往的研究僅限于將旅客送達旅游目的地的山腳下。然而，對于效率低下的抗原向內質網遞呈的"最后一公里"，卻鮮有人關注。

"SABER正是為突破疫苗效力所面臨的重大瓶頸而設計的關鍵分子。SABER技術增強抗原交叉遞呈功能，猶如通過纜車將旅客直接送達山頂，避免了復雜且勞累的爬山過程，迅速且高效。"陸路說。

該研究中，動物實驗的陽性結果表明其有可能應用于人類疫苗。王驥團隊期望借助這一新型疫苗佐劑分子，革新疫苗技術平臺，實現腫瘤及傳染病疫苗的及時、便捷合成，并確保應用的有效性和高效性。

據介紹，通過進一步優化，SABER有望在實際的臨床應用中驗證這一新型疫苗佐劑策略。對于王驥而言，科研的最終目標是轉化落地，解決臨床上的實際問題，是中山一院做基礎研究的初心。

"我們希望通過臨床與基礎研究的深度融合，為醫療領域帶來技術進步。"王驥如是說。

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