中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張婷婷、戴希安、簡文楊）近日，附屬第六醫(yī)院胃腸病學研究所李孟鴻教授及其合作團隊在Advanced Science（2022IF=15.1）雜志上發(fā)表了題為 “CSN6-SPOP-HMGCS1 Axis Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression via YAP1 Activation” 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)COP9信號小體亞基6 (CSN6) 通過拮抗斑點型POZ蛋白 (SPOP) 泛素連接酶穩(wěn)定HMGCS1，進而激活YAP1促進腫瘤的生長，為靶向腫瘤代謝異常的精準治療提供了新思路。
目前，肝癌是一個全球性的健康問題，其發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)不斷上升，其中，肝細胞癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC) 是最常見的肝癌形式，大約占肝癌總病例數(shù)的90%。超過90%的HCC病例發(fā)生在有慢性肝病的背景下，任何造成肝硬化的病因都是HCC的危險因素，主要包括乙肝或丙肝病毒感染、慢性飲酒、糖尿病或肥胖相關(guān)的非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver diseases, NAFLD) 等。隨著肥胖的流行，NAFLD預計將成為未來HCC的主要原因，而膽固醇升高是NAFLD相關(guān)癌癥的重要指標之一，膽固醇由乙酰輔酶A經(jīng)過30步酶促反應(yīng)合成，即甲羥戊酸 (MVA) 合成途徑。研究靶向膽固醇合成途徑，有利于發(fā)現(xiàn)更加安全有效的NAFLD相關(guān)HCC的治療方案與策略。
研究團隊采用大數(shù)據(jù)進行聯(lián)合肝癌組織微陣列免疫組化分析，發(fā)現(xiàn)CSN6在腫瘤組織中表達上調(diào)且與病人生存率低顯著相關(guān)。進一步，采用CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)構(gòu)建肝臟特異性CSN6基因敲除小鼠，通過構(gòu)建原位肝癌自發(fā)模型，研究團隊發(fā)現(xiàn)肝臟特異性敲除CSN6可抑制肝臟腫瘤生長，并降低小鼠血液膽固醇水平，這提示CSN6在肝癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
為了闡明CSN6在肝癌中的作用機制，研究團隊通過免疫共沉淀質(zhì)譜和定量蛋白質(zhì)組學分析，確定了68個潛在的CSN6直接作用靶點，并發(fā)現(xiàn)CSN6直接結(jié)合并調(diào)控HMGCS1（MVA合成相關(guān)途徑關(guān)鍵酶，催化乙酰乙酰輔酶A，生成β-羥基-β-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA））的蛋白質(zhì)水平。進一步，發(fā)現(xiàn)CSN6可以調(diào)節(jié)MDM2的穩(wěn)定性，從而破壞E3連接酶SPOP的穩(wěn)定性，對抗SPOP介導的HMGCS1的泛素化和降解過程。因此，CSN6調(diào)控HMGCS1蛋白的穩(wěn)定性，進而促進MVA途徑和YAP1的轉(zhuǎn)錄激活，從而促進腫瘤的惡性進展。本研究第一次鑒定兩個知名E3連接酶MDM2和SPOP之間存在相互調(diào)控，發(fā)現(xiàn)MDM2為知名抑癌基因SPOP的E3連接酶，提示SPOP除了在腫瘤突變之外，其低表達也是誘發(fā)腫瘤的重要因素之一。
最后，研究團隊構(gòu)建了患者來源的腫瘤異種移植模型，發(fā)現(xiàn)在CSN6高表達的腫瘤中， 靶向抑制HMGCS1提高了YAP1抑制劑的療效。該研究確定了CSN6-HMGCS1-YAP1軸在介導HCC發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用。
綜上，該研究通過臨床組織芯片，基因敲除小鼠和蛋白質(zhì)組學等手段，鑒定了肥胖以及NAFLD相關(guān)肝癌發(fā)生發(fā)展的分子機制，解釋了脂代謝異常與肝癌進展的潛在原因，為NAFLD相關(guān)HCC患者的臨床治療提供了潛在的指導策略與方法。
本論文通訊作者為中山大學附屬第六醫(yī)院教授李孟鴻、暨南大學醫(yī)學院教授張海鵬和中山大學腫瘤防治中心教授周仲國，第一作者為中山大學附屬第六醫(yī)院副研究員李凱、博士后張家毓、博士研究生呂海文和碩士研究生楊金能。本研究得到了國家重點研發(fā)計劃和國家自然科學基金等項目資助。
論文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202306827
