中大新聞網(wǎng)訊（通訊員張玉琦）內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒起源于外源病毒對遠古生命生殖系的侵染，經(jīng)過數(shù)百萬年的協(xié)同進化，逐漸穩(wěn)固下來成為宿主基因組的一部分。人類基因組中8%的DNA由內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)序列組成。然而，由于其序列在進化過程中不斷累積突變并受縛于宿主基因組的沉默機制，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒被認為大多處于“死亡”狀態(tài)，化作宿主基因組中的“古病毒遺跡”或“垃圾DNA”。近年來，這些“古病毒遺跡”在發(fā)育與疾病中的調(diào)控作用逐漸引起關(guān)注。特別值得一提的是，進化發(fā)育生物學觀點認為，在哺乳動物胚胎發(fā)育過程中，胎盤這一重要器官的形成與內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的適時“復活”密切相關(guān)，后者可通過編碼類病毒蛋白或提供組織特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件（如增強子、啟動子等），促進胎盤發(fā)育；然而，人們對這些“古病毒遺跡”在此過程中如何進行調(diào)控還知之甚少。
2024年3月，中山醫(yī)學院王繼廠教授團隊在PNAS雜志發(fā)表題為Endogenous retrovirus HERVH-derived lncRNA UCA1 controls human trophoblast development的研究論文，揭示靈長類特有的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒-H（HERVH）可通過表達長鏈非編碼RNA（lncRNA）促進人類胎盤滋養(yǎng)層干細胞的自我更新，而其異常激活則抑制合胞體滋養(yǎng)層細胞形成，可能與胎盤發(fā)育性疾病（如早發(fā)型子癇前期等）的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。
王繼廠教授團隊及其他研究人員的先前工作揭示，HERVH作為古病毒的“明星”分子，在促進人類囊胚中的上胚層細胞發(fā)育、生殖細胞特化以及維持干細胞多能性等方面扮演重要角色，而對其是否及如何調(diào)控其他發(fā)育事件仍有待探索。本研究試圖探索 HERVH在胎盤滋養(yǎng)層譜系發(fā)育過程中的功能。為此，研究團隊首先通過系統(tǒng)分析胚胎與胎盤譜系染色質(zhì)可及性、組蛋白修飾以及轉(zhuǎn)錄組等多組學數(shù)據(jù)，解析了不同HERVH亞家族在胎盤滋養(yǎng)層譜系發(fā)育過程中的表達模式。關(guān)鍵的是，與HERVH其他亞家族在內(nèi)細胞團中染色質(zhì)顯著開放不同，LTR7C/HERVH 亞家族在胎盤滋養(yǎng)層譜系中染色質(zhì)相對開放并表現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄激活。一方面，LTR7C序列富含滋養(yǎng)層譜系特征性轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合基序，推測其可能以提供組織特異性轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件的方式促進胎盤相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄；另一方面，為探究HERVH是否通過其他途徑來調(diào)控胎盤發(fā)育，團隊系統(tǒng)分析了HERVH衍生的lncRNA的轉(zhuǎn)錄模式，發(fā)現(xiàn)LTR7C/HERVH來源的靈長類特異性lncRNA UCA1（Urothelial Cancer Associated 1）在胎盤滋養(yǎng)層譜系特化過程中表達最為顯著。為探究UCA1的生物學功能，研究人員利用人類滋養(yǎng)層干細胞（hTSC），對其進行過表達及功能缺失實驗，揭示UCA1可促進 hTSC的自我更新，而其異常激活可觸發(fā)I型干擾素信號途徑，進而抑制合胞體滋養(yǎng)層細胞的形成。重要的是，研究團隊在早發(fā)型子癇前期患者的胎盤樣本中檢測到 UCA1 表達上調(diào)，并且發(fā)現(xiàn)過表達UCA1的滋養(yǎng)層細胞具有與子癇前期胎盤相似的分子特征，提示UCA1 的高表達可作為該疾病診斷的潛在生物標志物。
綜上，本研究豐富了HERVH 調(diào)控早期胚胎發(fā)育的多重角色，揭示了內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒促進胎盤滋養(yǎng)層譜系發(fā)育的新機制，并為研究胎盤發(fā)育性疾病提供了新的視角和思路。
本研究在王繼廠教授指導下完成。中山醫(yī)學院博士畢業(yè)生孔旭輝、在讀博士生陳漫琪和中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院李瑞岐博士為該論文共同第一作者，王繼廠教授團隊屈雨亮博士和廣州市婦女兒童醫(yī)療中心孫傳波博士為論文共同通訊作者。
論文鏈接：https:// www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2318176121
