中大新聞網(wǎng)訊（通訊員趙現(xiàn)廷）結(jié)直腸癌是我國常見且高發(fā)的惡性腫瘤之一，2020中國癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第二和第五。對(duì)于不可手術(shù)切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌（mCRC）患者，在接受標(biāo)準(zhǔn)治療化療±靶向治療進(jìn)展后，生存期有限。雖然免疫治療的出現(xiàn)為微衛(wèi)星不穩(wěn)定型或錯(cuò)配修復(fù)蛋白缺陷（dMMR/MSI-H）患者帶來獲益，但對(duì)于占比更高（90%以上）的微衛(wèi)星穩(wěn)定型/錯(cuò)配修復(fù)正常（pMMR/MSS）患者，則無法從免疫單藥治療中獲益。近年來，如何破解免疫治療在pMMR/MSS腸癌中的治療困局，一直是腸癌治療中的熱門探索方向。
2024年3月4日，國際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表了題為“抗PD-1，HDAC抑制劑和抗VEGF聯(lián)合治療MSS/pMMR結(jié)直腸癌：一項(xiàng)隨機(jī)二期臨床研究”的文章，報(bào)告了由中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華、王峰教授牽頭開展的全國多中心CAPability-01臨床研究的詳細(xì)數(shù)據(jù)，為既往標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的微衛(wèi)星穩(wěn)定型/錯(cuò)配修復(fù)正常晚期結(jié)直腸癌患者帶來了新的治療選擇。研究結(jié)果顯示，新的三藥聯(lián)合用藥方案讓這部分標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的患者有效率達(dá)到44.0%，中位無進(jìn)展生存期達(dá)到7.3個(gè)月，在“無人區(qū)”探索出了一條全新的道路！這個(gè)研究是以臨床問題為導(dǎo)向，通過基礎(chǔ)研究指導(dǎo)臨床，從而造福患者的典型，也展現(xiàn)了中國臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)家的創(chuàng)新實(shí)力。
振奮！新方案的中位無進(jìn)展生存期延長近4倍！
CAPability-01研究是一項(xiàng)全國多中心、隨機(jī)、雙臂、II期研究，研究在全國四個(gè)中心開展（中山大學(xué)腫瘤防治中心，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院），共納入了48例符合入組條件的標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的微衛(wèi)星穩(wěn)定型/錯(cuò)配修復(fù)正常型晚期結(jié)直腸癌患者，患者按1:1隨機(jī)分配至西達(dá)本胺+信迪利單抗+貝伐珠單抗的三藥組與西達(dá)本胺+信迪利單抗的兩藥組接受治療。研究主要終點(diǎn)為接受治療后第18周的無進(jìn)展生存（PFS）率，次要終點(diǎn)為總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）及安全性等。
CAPability-01研究結(jié)果顯示，兩組患者總的18周無進(jìn)展生存率達(dá)到42.6%，達(dá)到了研究終點(diǎn)。兩組患者總的中位無無進(jìn)展生存期達(dá)到3.7月，客觀緩解率達(dá)到29.2%，疾病控制率為56.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到12.0月。其中，三藥組的18周無進(jìn)展生存率顯著高于兩組（64.0% vs. 21.3%），中位無進(jìn)展生存期長達(dá)7.3個(gè)月，近5倍于兩藥組的1.5個(gè)月（圖1）。
圖1. 兩藥組與三藥組的無進(jìn)展生存時(shí)間曲線
此外，三藥組的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）也分別以44.0% vs 13.0%和72.0% vs 39.1%的結(jié)果優(yōu)于兩藥組（圖2）。
圖2. 兩藥組（左圖）和三藥組（右圖）患者的腫瘤緩解表現(xiàn)
在肝轉(zhuǎn)移的患者中，三藥組的療效也比兩藥組更好，18周無進(jìn)展生存率高于兩組（64.0% vs. 21.3%），無進(jìn)展生存期比兩藥組更長（7.3個(gè)月vs 1.4月）（圖3），客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）也分別以50.0% vs 8.3%和71.4% vs 8.3%的結(jié)果優(yōu)于兩藥組。
圖3. 肝轉(zhuǎn)移亞組中兩藥組與三藥組的無進(jìn)展生存時(shí)間曲線
研究對(duì)生物標(biāo)志物的探索性分析為解釋三藥組療效更佳帶來了有益提示：RNA測序數(shù)據(jù)分析表明，三藥組中治療有效的患者在治療后腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞、細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞增加，同時(shí)腫瘤內(nèi)B細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞減少。基因富集分析則顯示，三藥組患者治療后的多種免疫相關(guān)途徑上調(diào)；同時(shí)，基因變異分析（GSVA）也提示，在從抗原呈遞到效應(yīng)細(xì)胞殺傷的整個(gè)過程中，三藥組的治療應(yīng)答者均表現(xiàn)出了更強(qiáng)的抗腫瘤免疫應(yīng)答（圖4）。
圖4. 三藥方案增強(qiáng)了腫瘤的免疫應(yīng)答
破解腸癌免疫治療困局，探索腫瘤治療邊界
面向人民生命健康，CAPability-01研究聚焦大癌種里的主要分型，具有極大的臨床價(jià)值。微衛(wèi)星穩(wěn)定型/錯(cuò)配修復(fù)正常患者在所有腸癌患者中占比達(dá)到95%，既往臨床治療遇見的種種瓶頸問題呼喚更優(yōu)的治療方案。為拓展免疫治療適用人群，此前多項(xiàng)研究嘗試探索免疫聯(lián)合抗血管方案對(duì)于微衛(wèi)星穩(wěn)定型/錯(cuò)配修復(fù)正常患者的療效，但結(jié)果難以令人滿意。其中徐瑞華教授和王峰教授牽頭的REGOTORI研究也顯示特瑞普利單抗+瑞戈非尼治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌患者僅取得了15.2%的客觀緩解率與2.1個(gè)月的中位無進(jìn)展生存期。
為了破解腸癌免疫治療困局，中山大學(xué)腫瘤防治中心團(tuán)隊(duì)多年來在這一領(lǐng)域進(jìn)行深耕，從實(shí)驗(yàn)室到臨床轉(zhuǎn)化，大膽地提出了靶免三藥治療的原創(chuàng)新方案，通過改變腫瘤微環(huán)境、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答狀態(tài)，最終起到了良好的療效。CAPability-01研究顯示靶免三藥方案達(dá)到了此前未有過的療效高度，給患者帶來了近3倍的有效率和5倍的無進(jìn)展生存獲益。
與此同時(shí)，CAPability-01研究全新首創(chuàng)的表觀遺傳藥物+免疫檢查點(diǎn)抑制劑+抗血管生成藥物三藥聯(lián)用的思路也有望拓展到更多癌種里，改變其他惡性腫瘤的治療范式，是免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用上的突破。基于CAPability-01研究的成果，樣本量更大的III期臨床研究CAPability-02已經(jīng)啟動(dòng)，探索三藥聯(lián)用方案作為試驗(yàn)組在晚期結(jié)直腸癌二線治療上的潛力，并已在全國17家中心開展。期待中國研究者成功實(shí)現(xiàn)這項(xiàng)創(chuàng)新成果的轉(zhuǎn)化，也期待中國研究團(tuán)隊(duì)在更多疾病領(lǐng)域的治療邊界上做出探索。
中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授和王峰教授為該論文的通訊作者。中山大學(xué)腫瘤防治中心王峰教授、金穎副主任醫(yī)師、汪敏醫(yī)生、駱卉妍主任醫(yī)師、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院方維佳教授為該論文的共同第一作者。
