中大新聞網訊（通訊員葉林森）近日，中山大學附屬第三醫院楊揚教授團隊在國際知名期刊Nature communications發表題為“Low-dose Radiotherapy Combined with Dual PD-L1 and VEGFA Blockade Elicits Antitumor Response in Hepatocellular Carcinoma Mediated by Activated Intratumoral CD8+ exhausted-like T cells” 的研究成果。
中山大學附屬第三醫院為論文第一和最后通訊單位，中山大學附屬第三醫院楊揚教授、葉林森主治醫師，海軍軍醫大學第三附屬醫院（東方肝膽外科醫院，東方肝膽外科研究所）程樹群教授，中山大學附屬第三醫院李華教授為共同通訊作者。中山大學附屬第三醫院李思琪博士、李坤博士后和東方肝膽外科醫院王康教授為該研究論文共同第一作者。
近年來，阿替利珠單抗（anti-PD-L1）聯合貝伐珠單抗（anti-VEGFA）（“T+A”方案）在不可切除肝癌的治療中顯示出良好的療效。III期臨床試驗IMbrave150顯示，T+A治療組比索拉非尼治療組展示更長的總生存期和無進展生存期，是首個肝細胞癌一線免疫治療方案。雖然T+A治療較索拉非尼治療獲得了更好的生存結局，但仍只有27.3%的HCC患者可從中獲益，且治療缺乏有效的預測因素。同時，該臨床研究也強調了免疫治療與腫瘤微環境調節劑相結合的潛在治療價值。肝細胞癌具有復雜的病理生理屏障，免疫細胞浸潤不良和強大的腫瘤免疫抑制微環境是該實體瘤的主要特點。病生理學特點極大地限制了肝細胞癌中免疫治療的有效性。因此，改善肝細胞癌免疫抑制的腫瘤免疫微環境，對提高HCC患者免疫治療的療效具有重要意義。
放療 (Radiotherapy, RT) 是肝細胞癌的主流治療方法之一。RT除直接殺傷腫瘤細胞外，還介導了對腫瘤微環境的免疫調節作用。基于放療對腫瘤免疫微環境的影響，越來越多的臨床前和臨床研究開始探討放療聯合免疫治療的抗腫瘤療效。盡管多數研究顯示放療和免疫治療聯合治療效果較好，但仍處于初級階段，尚無指南推薦的放療聯合免疫治療方案。此外，有研究發現，在Child-Pugh (CP) 評分≥7的患者中，常規劑量放療后放射性肝病(RILD)和CP評分惡化的風險顯著增高。許多肝細胞癌患者有肝硬化病史，肝功能損害、門靜脈高壓等是導致RILD的危險因素。因此，進一步探討放療與免疫治療的協同作用，探索聯合治療合適的劑量和方案，對改善HCC患者預后至關重要。低劑量放射治療（Low-dose Radiotherapy，LDRT) 在腫瘤免疫治療中的研究越來越多。臨床前研究表明，LDRT可通過瞬時炎癥化重塑腫瘤免疫微環境，使其更適合于多種腫瘤的免疫治療。這給LDRT提高免疫治療在低免疫細胞浸潤腫瘤的有效性提供了理論基礎。此外，臨床證據表明，術前LDRT可使伴有門靜脈癌栓的肝細胞癌患者降期，降低術后復發率，且不增加手術風險和術后肝衰竭發生率。
本研究在多種臨床前肝癌模型中發現低劑量放療（Low-dose Radiotherapy， LDRT）可以明顯增強雙重程序性細胞死亡配體-1 (Programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1) 和血管內皮生長因子A (Vascular endothelial growth factor A, VEGFA) 阻斷 (Dual PD-L1 and VEGFA Blockade， DPVB) 的抗腫瘤作用。該聯合治療顯示出顯著的CD8+ T細胞介導的抗腫瘤治療療效。高通量單細胞RNA測序和多種實驗結果顯示，LDRT聯合DPVB增強了腫瘤排斥的耗竭樣CD8+ Tex的效應功能和細胞毒性。此外，利用多個肝癌臨床前模型和體外腫瘤片段平臺（Patient-derived tumor fragments, PDTFs) 進行療效機制深入研究，結果表明LDRT通過CXCL10/CXCR3軸促進干細胞樣祖耗竭性CD8+ Tpex從引流淋巴結向瘤內募集進而增敏DPVB的機制。該研究對于提高不可切除肝細胞癌的聯合治療療效提供了可靠的臨床前證據。
LDRT聯合T+A的協同抗腫瘤作用療效和機制
中山大學附屬第三醫院肝臟外科團隊長期聚焦于肝臟腫瘤、器官冷保存及肝移植圍術期綜合治療手段的基礎研究和臨床轉化探索。本次研究是團隊的又一重要成果，為提高不可切除肝細胞癌提供了新的聯合治療方案和指導T+A治療提供了潛在的標志物。
