中大新聞網訊（通訊員黃睿、石中山）放射性腦損傷（radiation-induced brain injury，RIBI）是頭頸部腫瘤放療后嚴重的并發癥，多發于放射治療結束后3-5年，臨床表現為認知障礙或癲癇等癥狀，病理改變為腦組織水腫、壞死等，嚴重影響患者生活質量。目前放射性腦損傷的發病機制不明確，治療手段有限，使得放射性腦損傷的臨床防治成為領域內的關鍵難題之一。
2023年1月5日，中山大學孫逸仙紀念醫院腦科學研究中心、神經科唐亞梅教授團隊在Neuron雜志上發表了題為“Microglia drive transient insult-induced brain injury by chemotactic recruitment of CD8+ T lymphocytes”的研究論文，闡明了放射后腦內常駐的免疫細胞小膠質細胞通過分泌趨化因子CCL2及CCL8，吸引外周的一種免疫細胞CD8+ T細胞浸潤腦組織并引發腦損傷的機制，為放射性腦損傷的治療提出新的干預策略。
該研究在國家自然科學基金杰出青年項目、重點國際合作項目等基金資助下完成，中山大學孫逸仙紀念醫院腦科學研究中心、神經科的博士后石中山、喻佩，林偉杰副研究員及研究助理陳斯泰為論文共同第一作者，唐亞梅教授為論文唯一通訊作者。該研究同時得到了美國梅奧診所的Long-Jun Wu教授及香港中文大學Ho Ko教授的大力支持。
研究發現圖示
近年來，在阿爾茲海默癥、帕金森病等神經疾病中，陸續發現了與外周免疫相關的T淋巴細胞對腦脊液及腦組織的浸潤現象，然而T淋巴細胞浸潤中樞神經系統的機制及可能的致病機理仍有待闡明。
在本研究中，為了系統地研究參與放射性腦損傷的細胞類型和分子機制，作者首先對放射性腦損傷病灶切除手術中獲得的組織標本進行了單細胞轉錄組測序分析，發現病灶中存在顯著的CD8+ T細胞浸潤現象。考慮到正常腦組織幾乎不存在CD8+ T細胞，且CD8+ T細胞在病灶中發生了顯著的克隆擴增，表明了它們很可能發揮一定的功能。多方面證據提示浸潤的CD8+ T細胞可能引起腦組織損傷，作者在放射性腦損傷小鼠模型中用兩種辦法敲除了CD8+ T細胞，發現放射性腦損傷明顯減輕，由此證實了CD8+ T細胞在介導放射性腦損傷發生中具有關鍵作用。
此外，作者還對放射后CD8+ T細胞如何浸潤腦組織的機制展開了進一步的探索。通過細胞互作分析，發現了一群高表達CCL2及CCL8等趨化因子的腦內常駐細胞小膠質細胞亞群可能引發了CD8+ T細胞趨化入腦，此外，研究團隊還證明了通過干預CCL2/CCL8-CCR2/CCR5信號通路可有效抑制CD8+ T細胞遷移，顯著減輕放射性腦損傷病灶。
有文獻報道在諸如腦缺血等其他神經疾病中，也存在外周CD8+ T細胞向中樞神經系統的浸潤。因此，研究團隊進一步探索上述CCL2/CCL8-CCR2/CCR5信號通路是否同樣參與了其他腦疾病，并且最終確定了阻斷該信號通路可顯著減輕大腦中動脈缺血（MCAO）導致的腦損傷。
本研究首次證明了大腦在受到射線或者腦缺血的刺激后，小膠質細胞通過分泌趨化因子CCL2及CCL8，吸引外周CD8+ T細胞浸潤，釋放穿孔素和顆粒酶等細胞毒性因子，引起大腦的繼發性損傷。同時，本文也首次為通過抑制T淋巴細胞介導的獲得性免疫來防治放射性腦損傷和腦缺血等腦疾病提供了創新理論和實驗基礎。
論文鏈接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(22)01082-0
