中大新聞網訊（通訊員簡文楊、戴希安）近日，中山大學附屬第六醫院胃腸病學研究所李孟鴻、劉慶欣團隊在最新的研究中發現，一種染色質重塑蛋白CHD6在結直腸癌中高表達，并且與病人的不良預后顯著相關。這意味著CHD6有望成為結直腸癌治療的新靶點。此外，研究還指出，CHD6的高表達也預示著對EGFR抑制劑西妥昔單抗更敏感，可能成為預測其敏感性的分子標記，為腫瘤的個體化用藥提供了新思路。
該研究成果以“The chromatin remodeler CHD6 promotes colorectal cancer development by regulating TMEM65-mediated mitochondrial dynamics via EGF and Wnt signaling”為題在國際權威期刊Cell Discovery (IF=38)上發表。附屬第六醫院李孟鴻教授為該論文的通訊作者，劉慶欣助理研究員為共同通訊作者和共同第一作者，張博煜博士為第一作者、溫煒杰博士研究生為共同第一作者。
隨著經濟社會發展，人們飲食結構的改變，結直腸癌的發病率不斷攀升，是全球發病率排名第三，致死率排名第二的惡性腫瘤。隨著醫療水平的提高，結直腸癌的預后有了很大改善，但依然存在治療藥物有限、藥物不敏感、易復發等問題。因此發現更多有效的治療靶點尤為重要。據介紹，目前EGFR抑制劑西妥昔單抗用于RAS基因野生型轉移性結直腸癌一線治療，其耐藥機制是結直腸癌靶向治療的研究重點。不過，臨床上發現即使是用于RAS野生型的結直腸癌病人，仍有43%的患者不能從西妥昔單抗治療中獲益。因此，發現更多的可以預測對西妥昔單抗敏感性的分子標志物對腫瘤的精準治療有重要意義。
腫瘤的發生發展與基因的異常表達密切相關，而染色質重塑復合物在調控基因的轉錄中發揮著重要作用。李孟鴻、劉慶欣團隊通過TCGA數據庫分析發現染色質重塑復合物CHD6在結直腸癌中有高比例的擴增，且CHD6的高表達與結直腸癌病人的不良預后顯著相關，而其功能依然未知。研究團隊首次構建了腸道特異性敲除CHD6的轉基因鼠，并發現腸道特異性敲除CHD6可以抑制AOM/DSS導致的結直腸癌發生發展。有趣的是，通過在電鏡下觀察，發現CHD6敲除鼠與野生型小鼠相比，腸組織中短型的線粒體更多，且線粒體中嵴的數目減少。而線粒體的形態與嵴的數目與線粒體能量代謝及穩態相關，也有越來越多的研究表明線粒體的功能與腫瘤的發生、轉移及腫瘤免疫密切相關。
CHD6在結直腸癌中高表達并與結直腸癌病人的不良預后相關
電鏡下觀察野生型和腸特異性敲除CHD6小鼠的線粒體形態
該研究通過Chip Array、co-IP及ChIP等實驗方法發現CHD6作為染色質重塑蛋白可以招募Wnt通路轉錄因子TCF4，促進線粒體相關蛋白TMEM65的轉錄，進而促進線粒體的融合，增加線粒體氧化磷酸化水平及ATP的產生。如前文所述，線粒體的功能與腫瘤的轉移密切相關，該研究發現，在癌旁組織、原位結直腸癌組織及肝轉移組織中，CHD6和TMEM65的蛋白水平依次增加，提示CHD6和TMEM65可能與結直腸癌的轉移相關。進一步的動物實驗顯示CHD6-TMEM65信號軸的確促進了結直腸癌的肝轉移。
該研究還發現，CHD6自身也受Wnt通路激活，形成正反饋調控，進一步增強CHD6-TMEM65信號軸的活化。在結直腸癌病人中，Wnt通路處于持續活化，這也解釋了CHD6在結直腸癌中高表達的原因。另一方面，腫瘤相關信號通路EGF-AKT也通過抑制FBXW7對CHD6的泛素化降解而穩定CHD6。Wnt通路和EGF-AKT通路在結直腸癌發生發展中有著重要的作用，而這兩條信號通路可通過不同的機制調控CHD6和TMEM65，顯示CHD6-TMEM65信號軸在結直腸癌發生發展中的重要作用。進一步通過TMA數據分析驗證了CHD6與TMEM65的高表達與結直腸癌病人的不良預后顯著相關，提示CHD6-TMEM65可能成為結直腸癌治療的新靶點。
最后，該研究構建了KRAS和BRAF野生型病人來源的異種移植模型，發現CHD6高表達的腫瘤對西妥昔單抗更敏感，這一研究提示CHD6可以作為西妥昔單抗用藥前的考量因素，為腫瘤的個體化用藥提供了新思路。而西妥昔單抗聯合Wnt通路抑制劑LGK-974可以更好的抑制結直腸癌腫瘤生長，可能推動LGK-974的臨床試驗進程，也為結直腸癌治療提供更多思路。
論文鏈接：www.nature.com/articles/s41421-022-00478-z
