編者按：本篇報道為“中山大學科研成果系列報道”的第二篇，介紹我校腫瘤防治中心徐瑞華教授研究團隊在消化系統腫瘤精準診療的創新與應用成果。徐瑞華教授研究團隊長期從事腫瘤內科臨床診治和研究工作，在消化系統腫瘤規范化診療體系的建立、藥物臨床研究的創新、轉移耐藥機制的探索等方面取得突出成就，其研究成果處于國際前沿水平，對提高我國消化道腫瘤規范化治療水平，推進精準診療，延長患者生存期具有重要價值，為腫瘤內科學領域做出引領性貢獻。

近日，記者采訪了腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊，并請該團隊就消化系統腫瘤精準診療的創新與應用作相關介紹。

徐瑞華教授研究團隊

徐瑞華教授

記者（以下簡稱“記”）:請問“消化系統腫瘤精準診療的創新與應用”的思路是如何提出的？

徐瑞華教授研究團隊（以下簡稱“徐”）:惡性腫瘤是國民健康的重大威脅，其中消化系統腫瘤是我國最常見的惡性腫瘤，占新發惡性腫瘤的50%以上。同時我國胃癌與食管癌患者的死亡率居全球首位，而肝癌更被稱為人類健康的頭號殺手，對全民健康危害極其惡劣。中國消化系統腫瘤診治中存在的主要問題有：規范化診療體系不完善，缺乏新型的精準治療手段和有效的靶向治療藥物；缺乏具有國家自主知識產權的原始創新藥物；轉移耐藥機制探索不完善，導致診療效果差。我們團隊敏銳抓住這些問題的關鍵，開展針對中國人消化系統腫瘤的精準診療研究。我們依托華南腫瘤學國家重點實驗室和國家新藥臨床試驗中心，通過組建消化系統腫瘤多學科綜合治療團隊（MDT）及中國胃腸腫瘤臨床研究協作組，集結力量開展科研攻關，取得突破性進展。其中，多項研究成果被美國權威的NCCN指南及中國診療規范采納，在全球推廣應用，在世界范圍內為消化系統腫瘤的精準診療作出中國貢獻。

記：請談談團隊的主要研究成果及其臨床運用價值？

徐：我們的成果主要表現為以下三個方面：

科學發現一：提出了消化系統腫瘤維持治療、靶向治療新方案。

我們團隊在國際上率先證實卡培他濱單藥維持治療可顯著延長患者生存期，成果被國際權威的美國國立癌癥研究網絡（NCCN）結直腸癌指南采納且入選2016中國臨床腫瘤學十大進展，現已成為國內外結直腸癌治療領域重要的治療策略之一。我們率先證實奧沙利鉑與卡培他濱聯合的方案對于中國胃癌患者具有較高有效性，方案被NCCN胃癌指南采納，成為晚期胃癌一線治療推薦方案，于全球推廣應用。

靶向治療方面，我們牽頭完成亞洲第一個瑞戈非尼靶向治療晚期腸癌Ⅲ期臨床研究，證實其可以顯著延長生存期，結果被NCCN結直腸癌指南采納，于全球推廣應用。我們還牽頭兩項胃癌國際多中心研究，證實拉帕替尼聯合紫杉醇可改善中國晚期胃癌生存期，為精準治療提供重要依據；另外，我們明確曲妥珠單抗在晚期胃癌治療的標準用法及最佳劑量，保證患者療效并降低費用。上述有關結直腸癌的研究成果，獲得了2016年國家科技進步二等獎。

徐瑞華教授團隊榮獲 2016 年度國家科技進步二等獎

科學發現二：引領抗癌新藥研發，提升了國家新藥創制能力。

我們牽頭開展了11種國家原始創新藥物的臨床研究，結果將為其上市提供關鍵依據。其中法米替尼Ⅱ期研究結果受邀在2015美國臨床腫瘤學會胃腸腫瘤研討會上進行大會報告，其Ⅲ期研究已入組結束，有望推出結直腸癌的國家原始創新靶向藥。我還作為多項國際多中心臨床研究的主要負責人，在國際新藥的開發中也發揮了關鍵作用。我們組建了抗腫瘤新藥臨床試驗精準醫學平臺，建立靶向藥物研究的評價體系，提升了國家新藥創制能力。同時，我們在國內率先建立了消化腫瘤多學科綜合治療（MDT）體系，成立了國內最早的MDT團隊并創新了診療模式，為三萬逾名疑難患者提供診療服務，治療效果達國際一流水平，并在全國進行推廣。受國家衛計委的委托，我作為內科組組長牽頭制定了《中國結直腸癌診療規范》《結直腸癌肝轉移MDT臨床實踐共識》《轉移性結直腸癌維持治療中國專家共識》及《原發性胃癌診療指南》等診療規范，建成了中國消化腫瘤規范化治療體系，提高了我國的治療水平，推動了中國腫瘤內科學的發展。

通過這一系列研究及臨床應用，將中國晚期結直腸癌患者的生存期從13個月提高至27個月，晚期胃癌的生存期從8個月提高至15個月，中期結直腸癌、胃癌患者治愈率提高了10%，達到了國際先進水平。

徐瑞華教授帶領團隊成員查房

科學發現三：闡明了消化系統腫瘤糖酵解和氧化還原代謝異常、化療耐藥及復發轉移的調控機制，并推出新型診治方法。

消化系統腫瘤由于早期診斷率低、容易發生轉移、缺乏有效的治療靶點且易產生化療耐藥性，導致整體治療效果差。圍繞這一臨床需求，我們開展了一系列基礎轉化研究，取得如下成果：

（一）創新了消化系統腫瘤診斷方法，闡明了轉移和化療耐藥的重要調控機制。

我們發現了miR-214的表達是結直腸癌肝轉移重要的分子靶點，針對其設計了納米基因載體藥物，可有效預防結直腸癌的轉移（申請專利中）。發現了Bmal1基因高表達可增加結直腸癌細胞對化療的敏感性；發現了松果體分泌的褪黑素可通過阻斷NF-κB信號通路逆轉化療耐藥。

（二）闡明了腫瘤糖酵解和氧化還原代謝異常的調控機制，發現了以代謝為靶點的新型化合物。

我們發現了腫瘤細胞癌基因Kras的激活可升高NOX4活性，增強有氧糖酵解進而促進腫瘤惡性增殖；證明了腫瘤干細胞內谷胱甘肽合成對維持其干細胞特性并誘發化療耐藥至關重要；發現了以糖酵解和氧化還原代謝為靶點的化合物3-BrOP、DPI及PEITC具有潛在的藥物開發價值。研究成果發表在Leukemia、Theranostics及Nature Communications等國際著名期刊上。基于我們團隊在腫瘤代謝研究領域的重要地位，我被邀請在腫瘤領域權威期刊Cancer Cell撰寫評論。

徐瑞華教授指導學生分析科研數據

記:可否談談對消化系統腫瘤防治的體會與展望?

徐: 目前，隨著我國新型城鎮化的發展、人口老齡化、環境污染的加劇、健康生活方式的不足，國人惡性腫瘤的發病率持續上升; 而且，由于消化系統腫瘤的早期癥狀不明顯, 患者就診時大部分已經處于晚期,往往失去了治愈的機會，死亡率比歐美等發達國家顯著增高。特別是在廣東省，癌癥對居民的健康威脅尤為顯著。據我中心統計，我省的腫瘤發病率和死亡率均較大幅度高出全國平均水平。

從國內外的經驗來看，遏制消化系統腫瘤肆虐的重點在于預防，特別是開展腫瘤篩查。實現腫瘤的早發現、早診斷和早治療是降低腫瘤危害最行之有效的手段之一。為此，國家衛生計生委在制定的癌癥防治三年行動計劃中特別強調推廣癌癥篩查和早診早治策略的重要性，并設立國家重大公共衛生專項資金，在全國部分省、市中開展了癌癥早診早治項目。非常有幸的是廣東省在2016年也被納入腫瘤篩查省份，獲得了項目資金的資助。這意味著每年將有5萬以上的廣東居民獲得免費的5種常見腫瘤的免費篩查（其中包括了結直腸癌、肝癌以及上消化道腫瘤）。我中心作為廣東省癌癥中心的掛靠主體，將堅持以惠及廣東省乃至全國社會群眾為宗旨，不予余力地在資金、設備、人員上支持國家衛計委的癌癥篩查項目。希望通過該項目的實施，進一步強化我省乃至全國的腫瘤預防工作，促進各級醫療機構的工作重心下移，實現醫防結合；擴大腫瘤防控人才的培養，提升基層醫生的腫瘤防控能力，提高服務能力；推動癌癥防控工作的協調、融合發展，構建新型的群防群治的腫瘤防控體系。

我相信通過該類項目團隊的團結協作、共同努力，我們一定能圓滿完成國家任務，力爭達到篩查人群的腫瘤早診率提高到50%以上、篩查出的腫瘤患者生存率提高15%以上的目標，為健康廣東、健康中國的事業作出貢獻。

記：可以介紹一下團隊未來的目標嗎？

徐：我們團隊在消化系統腫瘤精準診療方面已經做出一些成績，我們還將繼續深化現有領域研究，以求推動國內、國際領域的規范化治療，探索更加優化的治療手段，發現更有效的治療藥物以及開展與臨床結合更加緊密的轉化研究。同時，由于我國消化系統腫瘤早診早治率較低，我們團隊將針對健康人群開展消化系統腫瘤的篩查研究，通過團隊前期研究，我們已經發現了結直腸癌的多個易感基因位點，并率先研制成篩查芯片，也已開展了大樣本前瞻性臨床驗證。未來，我們還將完成40000例高風險腸癌人群篩查工作，以期推出更為優化的腸癌篩查芯片。同時，在原發性肝癌方面，我們團隊通過大樣本病例對照研究，構建了基于血ctDNA甲基化譜的肝癌精準診斷模型，在未來還將完成15000例高風險肝癌人群的篩查工作，以期做到滴血查癌。

我們希望能夠建成一支具有國際視野、國際頂尖水平的消化系統腫瘤精準診療團隊，搭建由院士領軍，杰青作為骨干力量的人才梯隊，構筑消化系統腫瘤的學術人才高地；依托華南腫瘤學國家重點實驗室和國家抗腫瘤新藥臨床研究中心等國家級研究平臺，以轉化醫學研究為紐帶，結合“三個面向”，實現消化系統腫瘤防診治的重大突破，產生一批具有自主知識產權的原始研究成果，惠及民眾。同時，我們也希望能進一步強化規范化診療體系，提升醫療質量，占領醫療技術制高點。