肺癌是我國(guó)乃至全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中大約有85%的肺癌屬于非小細(xì)胞肺癌。晚期非小細(xì)胞肺癌患者如果僅接受化療，平均生存時(shí)間只有1年左右。而有機(jī)會(huì)接受靶向治療的患者，平均生存時(shí)間可顯著延長(zhǎng)到3年左右。
但是，靶向治療并不適用于所有患者，只有存在可被藥物靶向抑制的驅(qū)動(dòng)基因改變的患者，才可能從靶向治療中獲益。所謂驅(qū)動(dòng)基因，相當(dāng)于腫瘤的油門，一旦打開了，腫瘤就瘋狂地生長(zhǎng)。而靶向藥物可有針對(duì)性地關(guān)閉油門，扼住腫瘤的命脈。因此，在進(jìn)行治療前，醫(yī)生往往要求病人進(jìn)行基因檢測(cè)，再確定合適的治療方案。以表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因?yàn)槔挥心[瘤細(xì)胞EGFR基因特定位點(diǎn)上出現(xiàn)突變的患者，接受EGFR抑制劑（厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼和奧西替尼等）治療才能提高療效、延長(zhǎng)生存期；而不檢測(cè)或者沒有突變的患者，接受靶向治療反而可能會(huì)耽誤病情。
EGFR基因突變?cè)谥袊?guó)腺癌人群的發(fā)生率高達(dá)50%，靶向藥物的應(yīng)用給這部分患者帶來了生存的希望。那么，是不是所有EGFR基因敏感突變的患者，用了靶向藥就一定都有效呢？答案是否定的。研究顯示，大約20-30%的患者療效欠佳，平均控制時(shí)間不到6個(gè)月。其中的原因尚未完全清楚。
我校腫瘤防治中心張力教授團(tuán)隊(duì)對(duì)這個(gè)歷史難題進(jìn)行了探索，研究發(fā)現(xiàn)了共存突變對(duì)EGFR靶向藥物療效的不良影響，相關(guān)研究結(jié)果于2018-03-29在線發(fā)表在全球頂級(jí)腫瘤學(xué)雜志《JAMA Oncology》上（最新影響因子16.6）。
張力教授團(tuán)隊(duì)該研究基于二代測(cè)序液體活檢的隊(duì)列，旨在探討血漿基因突變狀態(tài)對(duì)EGFR靶向藥療效的影響。這個(gè)研究利用高通量二代測(cè)序技術(shù)，只需患者抽一管血，就可以一次性檢測(cè)出與49個(gè)腫瘤相關(guān)基因的突變情況（如下圖）。所有患者的腫瘤組織均存在EGFR基因突變，并且接受了EGFR靶向治療。
二代測(cè)序結(jié)果發(fā)現(xiàn)超過一半的患者存在EGFR基因以外的基因改變（共存突變）。存在共存突變的患者，有效率只有44%，平均腫瘤控制時(shí)間6.2個(gè)月，平均生存期22.7個(gè)月；而不存在共存突變的患者，有效率達(dá)到77%，平均腫瘤控制時(shí)間18.77個(gè)月。
這個(gè)研究體現(xiàn)了肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療的精髓。它的結(jié)果提示我們，EGFR基因突變并非想象中那么“單純美好”。超過一半的EGFR突變患者合并有抑癌基因及癌基因改變，并且與EGFR靶向藥更差的療效相關(guān)。對(duì)于這部分病人，目前還沒有更好的治療方法，未來需要探索聯(lián)合或者續(xù)貫治療，來逆轉(zhuǎn)這些患者的不良療效。這個(gè)研究也告訴我們，對(duì)肺癌患者的基因檢測(cè)，不能僅僅滿足于個(gè)別基因，應(yīng)該更全面地確定腫瘤的基因改變，才能更好地指導(dǎo)靶向治療。
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【關(guān)于液體活檢】 液體活檢是近幾年腫瘤基因檢測(cè)領(lǐng)域的熱點(diǎn)技術(shù)，其核心在于獲取患者的體液，包括血液、唾液、尿液、汗液、腦脊液等，來替代腫瘤組織進(jìn)行基因檢測(cè)，從而確定腫瘤的靶向治療方案。液體活檢的靈敏度和特異度達(dá)80%以上，已經(jīng)廣泛用于肺癌的基因檢測(cè)上。液體活檢的優(yōu)點(diǎn)包括：
1、無創(chuàng)：液體活檢不需要手術(shù)或者穿刺取材，可以減少患者的痛苦。
2、克服異質(zhì)性：腫瘤的異質(zhì)性是十分明顯的。同一個(gè)人的不同部位的腫瘤，同一個(gè)部位的不同亞克隆組織，同一個(gè)亞克隆的不同細(xì)胞，其中的遺傳信息都是不盡相同的。傳統(tǒng)的方法，只是取其中的一塊組織做檢測(cè)，難免存在偏差。比如穿刺，如果穿得不好，可能就穿到一個(gè)小的亞克隆，甚至是癌旁。液體活檢因?yàn)槭侨∽匀硇匝h(huán)的DNA，所以理論上能更全面地反應(yīng)腫瘤的基因狀態(tài)，避免異質(zhì)性帶來的檢測(cè)偏差。
3、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：由于液體活檢具有微創(chuàng)性，患者可以在治療過程中多次取材進(jìn)行基因檢測(cè)，從而及時(shí)地了解腫瘤的變化情況，發(fā)現(xiàn)耐藥原因，及時(shí)調(diào)整治療方案。
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