近日，我校腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)在消化疾病領(lǐng)域國際頂級學(xué)術(shù)期刊GUT（IF=17.016）上在線發(fā)表了題為“Liquid biopsies to track trastuzumab resistance in metastatic HER2-positive gastric cancer”的文章。首次報(bào)道了基于新一代測序技術(shù)的血液ctDNA無創(chuàng)液體活檢可揭示HER2陽性胃癌患者對曲妥珠單抗耐藥的分子圖譜和曲妥珠單抗的耐藥模式，為更好地尋找有效治療靶點(diǎn)和治療策略提供重要理論依據(jù)。徐瑞華教授為文章的通訊作者，王德深、劉澤先和魯運(yùn)新三位博士為共同第一作者。
徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)
既往的ToGA臨床研究證實(shí)，曲妥珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌（mGC）患者的總生存期，但由于胃癌具有高度復(fù)雜的異質(zhì)性，曲妥珠單抗用于胃癌治療存在療效有限和快速耐藥的問題。因此需要明確曲妥珠單抗的原發(fā)和繼發(fā)耐藥機(jī)制，以篩選曲妥珠單抗響應(yīng)人群和尋找克服耐藥的治療方案。近期中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)針對此問題進(jìn)行了探索，該研究應(yīng)用基于416個(gè)腫瘤相關(guān)基因的靶向測序技術(shù)，對78例胃癌患者的配對組織和血漿ctDNA樣本進(jìn)行深度靶向測序，并對24例HER2陽性 mGC患者曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療期間進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測。
研究發(fā)現(xiàn)基于血漿ctDNA靶向深度測序的HER2基因拷貝數(shù)變異（SCNA）檢測結(jié)果與FISH檢測結(jié)果高度一致，且HER2 SCNA動(dòng)態(tài)監(jiān)測相比CEA能更好地預(yù)測腫瘤退縮或進(jìn)展，表明基于靶向深度測序的液體活檢能夠預(yù)測曲妥珠單抗的治療療效。進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)大多數(shù)對曲妥珠單抗原發(fā)耐藥的患者在疾病進(jìn)展后展現(xiàn)出更高的HER2 SCNA，而獲得性耐藥患者HER2 SCNA相對基線明顯下降。PIK3CA基因突變在曲妥珠單抗原發(fā)耐藥患者中顯著富集，在部分曲妥珠單抗耐藥患者的基線和進(jìn)展后的血漿ctDNA中可檢測到ERBB2/4基因突變。基線血漿中PIK3CA/R1/C3和ERBB2/4基因的突變與更差的PFS顯著相關(guān)。此外，本研究通過體外和體內(nèi)的細(xì)胞與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了NF1基因突變可導(dǎo)致曲妥珠單抗耐藥，且HER2和MEK/ERK雙重阻斷可克服NF1突變導(dǎo)致的曲妥珠單抗耐藥。
本研究的一系列研究成果表明持續(xù)的ctDNA檢測可動(dòng)態(tài)監(jiān)測曲妥珠單抗耐藥的發(fā)生，揭示潛在的耐藥機(jī)制，并為下一步治療方案的調(diào)整提供有用的線索。
論文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2018/09/29/gutjnl-2018-316522
