近日，我校腫瘤防治中心曾益新院士團隊與合作伙伴共同努力，在EB病毒致癌研究領域取得了重要進展：通過對來自鼻咽癌高發及低發區的EB病毒進行全測序分析，發現了與鼻咽癌有關的高致病性EB病毒亞型。該高危亞型是迄今為止發現的與鼻咽癌發生相關的最大風險因素，對于研發鼻咽癌預防性疫苗及開展高危人群的早期篩查具有重要意義。該研究以題為“全基因組測序鑒定鼻咽癌相關的EB病毒高危亞型”于2019年6月17日以論文形式在頂級學術期刊《自然·遺傳》（Nature Genetics）（近五年影響因子IF:31.1）發表。Epstein-Barr病毒（EB病毒）發現于1964年，是最早被鑒定的人類腫瘤病毒，與鼻咽癌發病關系十分密切。EB病毒感染廣泛存在，常發生于人類幼年時期。B細胞是正常的EB病毒宿主細胞，EB病毒通常以無癥狀方式終身潛伏在宿主B細胞內。相比于B細胞，鼻咽癌上皮細胞并非EB病毒潛伏感染的正常宿主細胞。然而在華南和東南亞鼻咽癌患者鼻咽上皮腫瘤組織中，卻幾乎能夠百分百的檢測到EB病毒。研究表明，EB病毒在鼻咽上皮細胞的長期潛伏感染，是導致正常細胞發生永生化癌變的關鍵因素之一。
雖然EB病毒感染在全球人群中廣泛存在，但鼻咽癌卻僅在中國華南、東南亞、地中海和格陵蘭島等局部區域高發。其中，中國廣東地區鼻咽癌的發病率位居首位，每年10萬人中有20-40人被診斷為鼻咽癌，數量是其它低發病率地區的將近20倍。因此，鼻咽癌也被稱為“廣東癌”，是廣東地區重大的健康問題。我校腫瘤防治中心幾代醫學科學家都把它作為研究重點，試圖解答：為什么中國華南地區鼻咽癌發病率如此之高？
以往發現的風險因素并不能完全解答華南地區鼻咽癌高發病率
鼻咽癌發病由遺傳、環境和EB病毒因素共同導致。科學家曾提出假說，認為鼻咽癌起源于中國古代南方的百越部落。曾益新院士團隊曾在2002年和2010年在《自然·遺傳》上發布兩項研究成果，分別發現了鼻咽癌家系和散發人群的基因易感位點，從遺傳學角度闡明了鼻咽癌發病因素。除了遺傳因素，百越部落風俗和飲食習慣，尤其是兩廣地區以前的水上居民多食用咸魚等因素，也能增加鼻咽癌患病風險。
但是，以往發現的易感基因和環境因素通常只增加鼻咽癌發病風險1-3倍，并不能完全解釋鼻咽癌的高發病率，遺傳和環境之外的其他發病風險因素有待闡明。那么，是否在鼻咽癌高發區存在特異的EB病毒而導致鼻咽癌發生呢？
我校腫瘤防治中心曾益新院士團隊，聯合新加坡基因組研究院劉建軍教授以及中國科學院動物研究所翟巍巍教授團隊，開展了尋找和鑒定鼻咽癌特異EB病毒亞型的系統性研究。
全基因組對比分析發現鼻咽癌高危型EB病毒
研究團隊利用高通量測序技術獲取了269例來自鼻咽癌高發區和低發區的鼻咽癌患者及健康對照中的EB病毒全基因組信息，通過對比鼻咽癌和健康人來源的EB病毒全基因組信息，發現了與鼻咽癌發病風險高度相關的EB病毒亞型及其3個位于EB病毒編碼BALF2基因的標志性遺傳多態位點(BALF2_CCT)。
如果個體攜帶這種鼻咽癌高危型EB病毒(BALF2_CCT)，鼻咽癌的發病風險相比低危型（BALF2_ATC）增加約11倍！通過對廣東地區大規模樣本調查，研究者發現高于80%的鼻咽癌病例感染這種鼻咽癌高危型EB病毒。
鼻咽癌高危型EB病毒起源亞洲，在廣東地區流行
通過比較廣東地區、中國北方以及世界其他地區的EB病毒全序列，該研究還發現鼻咽癌高危型EB病毒起源于亞洲，隨后這種高危亞型在鼻咽癌高發的廣東地區發生了快速的擴散進化，并感染了約40%人群。有證據表明，鼻咽癌高危型EB病毒在中國北方人群感染率低于5%，在鼻咽癌發病率低的中國北方感染率較低。歐洲和非洲大部分地區鼻咽癌非常罕見，與之對應的是該亞型在歐洲和非洲等地則更為罕見，97例公共數據庫中歐洲和非洲來源的EB病毒中僅出現1例高危亞型。這項國際合作研究首次通過大規模EB病毒全測序，結合遺傳和進化生物學研究方法，發現了與鼻咽癌發病風險相關的EB病毒高危亞型，鑒定其標志性變異，揭示了鼻咽癌在廣東高發的主要原因。
高危亞型的發現指導鼻咽癌預防
該研究對于發展新的公共衛生策略，實現鼻咽癌早診早治和預防具有重要指導意義。目前，早期鼻咽癌療效非常好，5年生存率高達90%以上。因此早診早治是實現鼻咽癌治愈的關鍵。EB病毒感染常發生在幼年時期，且終生攜帶，在大部分免疫力正常的健康人中，不引起臨床癥狀和疾病。臨床上目前毋需對EB病毒B細胞的潛伏感染針對性治療，因此對于絕大多數健康人不需要擔心EB病毒引發疾病，做好定期體檢即可。
本研究發現高于80%的鼻咽癌病例都感染了高危EB病毒亞型，因此，通過基因分型技術在人群中檢測是否攜帶高危亞型，結合發病風險預測就能夠鎖定鼻咽癌發病風險高的人群。目前，基于EB病毒高危亞型（EBV-BALF2分型）和曾益新院士科研團隊在早前的研究中確立的7個和鼻咽癌發病密切相關的基因位點，開發了新一代鼻咽癌發病風險預測芯片，已在我校腫瘤防治中心的分子診斷科和體檢中心作為院內臨床檢驗項目正式開展。對于有鼻咽癌家族史、攜帶EB病毒高危亞型和遺傳易感因素的高危人群，建議進行定期鼻咽癌篩查，如血液中EB病毒抗體、鼻咽纖維鏡和頭頸MRI檢查，有望提高鼻咽癌早診率，從而治愈鼻咽癌，實現疾病的二級預防。
在感染相關腫瘤中，高危型HPV和乙肝病毒分別是宮頸癌和肝癌的重要發病因素；隨后，高危型HPV疫苗和乙肝疫苗的問世，成功預防大部分由相關病毒引起的宮頸癌和肝癌。本研究明確了鼻咽癌高危型EB病毒區別于低危型的序列變異特征，對開發針對EB病毒高危亞型疫苗和篩選鼻咽癌預防性疫苗免疫人群具有重要指導意義。
為了使鼻咽癌成為可預防性疾病，我校腫瘤防治中心正在集結遺傳學、分子醫學、流行病學和疫苗研究團隊和力量，研發EB病毒疫苗。研究人員希望通過EB病毒疫苗阻斷高危亞型感染，減少約80%由于高危亞型引起的鼻咽癌，大大降低發病率，實現鼻咽癌的一級預防。
