近期，我校腫瘤防治中心高嵩教授課題組首次報道了線粒體融合蛋白MFN2的晶體結構，在此基礎上探索了MFN2介導線粒體外膜融合的機制，并提出了MFN2突變導致相關疾病發生的分子模型。這一研究成果不僅拓展了人類對線粒體融合機制的認識，也對相關疾病的分子診斷、預后、以及個體化治療手段的開發具有積極意義。該研究成果以題為“Structural insights of human mitofusin-2 into mitochondrial fusion and CMT2A onset”的文章在線發表于國際知名期刊《自然·通訊》（Nature Communications）上。
線粒體是真核細胞重要的雙層膜細胞器。為了適應不同環境，絕大多數細胞的線粒體不斷進行著融合和分裂的動態平衡。線粒體融合的失調與一系列人類疾病的發生相關，包括神經退行性疾病，糖尿病、腫瘤等等。線粒體外膜融合主要由dynamin家族的GTP酶MFN1和MFN2介導。兩種蛋白的具有結構和功能上的相似性，但亦存在一些顯著的差別。此外，二者的協同作用對于線粒體外膜的融合也至關重要。
此前，腫瘤防治中心高嵩教授課題組發現了MFN1的結構，初步探究了線粒體外膜融合的機制（Cao et al. Nature 2017）。然而，MFN2在線粒體融合過程中的特殊機制，及其與MFN1的協同作用和MFN2突變導致疾病發生的分子機制尚不明確。
MFN2介導線粒體栓連的分子基礎及其突變導致CMT2A疾病發病機制
為了解答這些問題，高嵩教授課題組進對MFN2介導線粒體融合的具體機制進行了深入探究。經過不斷嘗試，團隊成功解出了人類MFN2片段在不同GTP水解狀態下的晶體結構。團隊進一步研究發現：在靈長類動物中，MFN2在催化水解GTP的過程中形成緊密的二聚體，即使在水解過程完成后仍不解離。MFN2的這種特性與催化后GTP水解后迅速解離的MFN1二聚體具有極大差別，因而MFN2比MFN1具有更強的膜栓連能力。有意思的是，MFN2和MFN1的這種差別很大程度上是由一個單氨基酸的差異決定的。此外，該研究還表明MFN2和MFN1可以通過GTP酶結構域形成異源二聚體，并且其形成效率不低于MFN1或MFN2的同源二聚體，提示這種異源二聚體可能在線粒體融合過程中發揮重要功能。MFN2的突變與一種目前尚無法治愈的遺傳退行性疾病——IIA型進行性腓骨肌萎縮癥（CMT2A）——的發生密切相關。根據MFN2的上述特性，高嵩教授課題組進一步檢測了MFN2致病突變對其生化功能的影響，探討了MFN2突變導致CMT2A發生的機制。
該研究獲得國家重點研發計劃及國家自然科學基金的資助。
