1月1日，我校腫瘤防治中心徐瑞華教授課題組在國際知名學術期刊Science Translational Medicine（2019年IF=17.161）發表了題為“Circulating tumor DNA methylation profiles enable early diagnosis, prognosis prediction, and screening for colorectal cancer”的研究。腫瘤防治中心駱卉妍副主任醫師，趙齊副研究員，韋瑋主任醫師等為文章的第一作者，徐瑞華教授是文章的通訊作者。這是徐瑞華教授團隊將循環腫瘤DNA（ctDNA）甲基化標志物成功應用于肝癌的診斷及預后預測之后，在癌癥液體活檢領域取得的又一重大突破。
在通過檢測血液中ctDNA特定基因位點的甲基化水平對肝癌進行早診及預后預測的研究成果刊登在《Nature Materials》之后，徐瑞華教授團隊一直努力探索ctDNA甲基化標志物在結直腸癌早診方面應用的可能。經過進一步研究，徐瑞華教授團隊找到了應用ctDNA甲基化分子標記物對結直腸癌進行篩查和早期診斷，及療效和預后預測的新方法。通過抽取幾毫升的血液檢測血中ctDNA甲基化的標志物就能對結直腸癌進行早診篩查，更為無創、經濟、簡便，同時更有利于提高患者的依從性。
研究團隊先從TCGA數據庫獲取459例具有完整臨床、分子及病理信息的結直腸癌（CRC）組織數據集，再從過往研究數據庫GSE40279獲取754例正常人全血基因甲基化數據，篩選出候選ctDNA甲基化標志物后，對由中山大學腫瘤防治中心等多中心收集的801例CRC患者和1021例正常對照血漿提取的cfDNA進行了靶向甲基化檢測，運用LASSO和隨機森林等算法，篩選出9個用于診斷CRC的ctDNA甲基化標志物，5個用于預測CRC預后的ctDNA甲基化標志物，基于這些甲基化標志物成功建立了CRC診斷模型和預后預測模型。研究團隊還在國際上首次提出基于ctDNA甲基化譜的CRC分子分型，為臨床治療提供了更多的參考信息。
ctDNA 甲基化診斷結直腸癌，AUC達0.96，準確率較CEA顯著提高29%
在該研究的訓練組和驗證組人群中，CRC診斷模型和預后預測模型均表現出了令人滿意的效果。在訓練組和驗證組的人群中，該診斷模型準確率均達到96%，并且在驗證組中該模型診斷敏感性達87.9%，特異性達89.6%，相對于目前臨床常用的結直腸癌血清標志物癌胚抗原CEA的準確率為67%，診斷準確度大幅度提高。在對患者預后預測的準確性方面，根據ctDNA甲基化標志物預后預測模型計算得到聯合預后評分指數（cp-score）對患者的預后預測的準確性要明顯高于臨床常用的預后指標，如腫瘤原發部位、TMN分期、CEA等。而將cp-score與這些常規預后指標結合以后，對患者預后預測的準確性還能夠得到進一步的提高，在訓練組患者中對預后預測的準確性達到82%，在驗證組患者中對預后預測的準確性達到87%。對預后的準確預測，可很好的指導醫生對不同的患者進行更為個體化的精準治療，例如對預后不佳者避免給予過度的治療，而對復發高危患者則給予更為積極的輔助治療等。
ctDNA甲基化預后預測模型可有效區分高風險和低風險人群
研究團隊還在前瞻性隊列中驗證了單個ctDNA甲基化標志物在結直腸癌篩查中的價值。通過對1493例結直腸癌高危人群同時進行的腸鏡篩查和血漿ctDNA甲基化檢測結果進行比較，顯示ctDNA甲基化標志物可檢測出26例早期腸癌患者，26例進展期腺瘤（癌前病變），對腫瘤的檢出敏感性達89.7%，特異性達86.8%，對進展期腺瘤的檢出率敏感性達33.3%，敏感性和特異性均較現有的無創篩查方法有所提高。這一研究結果對于優化結直腸癌篩查，具有重要的意義，有非常廣闊的應用前景。
徐瑞華教授團隊的這項成果是我國科學家在腫瘤液體活檢領域又一項具有國際領先水平的重大突破，不僅為CRC的篩查提供了新的方法，也為CRC的精準診治提供了重要的參考。目前該團隊仍在積極開展ctDNA分子標志物在其他腫瘤篩查、診斷、預后預測、靶向藥物篩選等方面的基礎和轉化研究，為發現更多的早期腫瘤患者，進一步改善患者的療效和預后，提供更多、更有力的工具和手段。
