近日，我校生命科學學院徐安龍教授課題組在細胞學知名期刊Nature Cell Biology上發表了題為“Mitochondria-localised ZNFX1 functions as a dsRNA sensor to initiate antiviral responses through MAVS”的研究論文。該研究首次鑒定到定位于線粒體的dsRNA受體ZNFX1，發現其通過與線粒體上的接頭分子MAVS相互作用，在病毒感染的早期誘導I型干擾素（type I IFN）等ISGs的產生，從而正調控RIG-I介導的抗病毒免疫應答。該研究不僅為抗病毒免疫復雜性的理解提供了新的見解，也為病毒感染性疾病的診斷和治療提供全新的分子靶點。另外，由于ZNFX1屬于RNA解旋酶SF1家族的分子，該研究有望開啟對SF1家族分子天然免疫功能的全面探索。王遙博士后、元少春教授和賈鑫副研究員為該論文的共同第一作者，徐安龍教授為該論文的通訊作者。
模式識別理論是固有免疫的基石。宿主的固有免疫系統通過模式識別受體PRRs識別各種入侵微生物的病原相關分子模式PAMPs，是免疫應答啟動的關鍵。過去二十年，多種特異性識別病毒核酸的PRRs被相繼發現，如特異識別病毒dsRNA成分的RIG-I、MDA5，以及識別dsDNA成分的cGAS、IFI16等。發現和鑒定新的核酸識別受體，并探究這些受體與已知受體在識別機制、細胞定位及免疫效應等方面的差異，是近年來免疫學研究的熱點之一。
為發現新的抗病毒免疫調節機制，徐安龍教授課題組早在2017年就利用自主開發的IVT-SAPAS技術對病毒感染的人鼠原代巨噬細胞進行了全基因組可選擇性多聚腺苷酸化（APA）位點的掃描。發現全基因組水平，平均3’UTR的長度隨病毒感染逐漸縮短，揭示了APA在天然免疫調控方面的重要功能。相關成果在2017年發表于Nature Communications上。
Mitochondria-localized ZNFX1 functions as a dsRNA sensor to initiate antiviral responses through MAVS.
在此基礎上，課題組進一步對IVT-SAPAS的測序數據進行深度挖掘，并利用siRNA篩選了數十個在病毒感染后發生表達量顯著變化的基因，發現RNA解旋酶SF1家族成員ZNFX1具有顯著抑制RNA病毒復制的功能。進一步功能分析表明，ZNFX1是一個干擾素誘導基因（interferon stimulated gene, ISG），定位于線粒體外膜上。病毒感染后，ZNFX1通過ARM和P-loop結構域結合病毒的dsRNA，并與定于線粒體的接頭分子MAVS相互作用，激活I型干擾素信號通路，發揮抑制RNA病毒復制的功能。由于在靜息狀態下，ZNFX1具有較高本底蛋白表達，提示ZNFX1在RNA病毒感染早期階段，即可通過誘導IFNs和ISGs表達形成對RLRs信號通路的正反饋調節。
值得一提的是，徐安龍教授課題組本年度還通過文昌魚免疫學研究，發現了另一個進化上高度保守的dsRNA識別受體DDX23。通過回溯到哺乳動物中開展比較免疫學研究，發現DDX23主要定位于細胞核內。在病毒感染早期，DDX23可從細胞核轉位到細胞質，通過識別病毒來源的dsRNA并激活type I IFN等ISGs的表達，正反饋調節RIG-I介導的抗病毒信號通路。該論文于2019年 9月18日發表在Frontiers in Immunology上，元少春教授及徐安龍教授為該論文的共同通訊作者。
Nat Cell Biol文章的全文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-019-0416-0
Front Immunol文章的全文鏈接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.02202/full
