自順鉑在臨床作為抗癌藥物廣泛應用，生物無機化學家對金屬抗腫瘤藥物有著濃厚的興趣。
我校化學學院巢暉教授課題組在發展金屬抗腫瘤前藥方面開展了系列研究工作。他們利用金屬配合物性質易調控的優點，通過改變電荷、脂溶性，實現金屬配合物對細胞器的靶向性富集調控（Coord. Chem. Rev., 2019, 378, 66）。在此基礎上，利用金屬配合物的長激發態壽命，構筑一系列單/雙光子的光敏劑用于細胞器靶向的癌癥治療（Nat. Chem., 2019, 11, 1041; Nat. Commun., 2020, 11, 3262; Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14049; 2017, 56, 14898; 2019, 58, 14334; PNAS, 2018, 115, 5664; 2019, 116, 20296），為開發金屬配合物用于生物治療提供了新的研究思路。然而，與傳統化療藥物類似，這類光敏劑通過誘導腫瘤細胞凋亡實現腫瘤治療，同樣也面臨可能的耐藥風險。至今為止，金屬配合物誘導腫瘤細胞非凋亡性死亡、實現克服腫瘤耐藥研究尚處于起步階段。在前期實現誘導腫瘤細胞壞死、漲亡等非凋亡性死亡的工作基礎上（Chem. Sci., 2018, 9, 5183; Chem. Commun., 2018, 54, 6268; Angew. Chem. Int. Ed., 2020, 59, 3315），巢暉教授課題組開發了基于釕(II)配合物的拓撲異構酶 I/II雙重催化抑制；進一步研究發現，配合物能誘導耐藥腫瘤細胞壞死性凋亡，有效克服腫瘤耐藥（圖1）。
圖1. 拓撲異構酶I/ II雙重催化抑制劑誘導耐藥腫瘤壞死性凋亡示意圖
作者通過輔助配體改變配合物的電荷和脂溶性，從而調控配合物的細胞攝取量和細胞器靶向性。其中環金屬化配合物Ru7在具有高細胞攝取量的同時，實現了細胞核靶向富集（圖2）。DNA拓撲異構酶（topoisomerase，Topo）為催化DNA拓撲學異構體互相轉變的酶的總稱，可調控DNA轉錄、復制和基因表達。根據催化機制，Topo酶劃分為Topo I和Topo II，因在腫瘤細胞中高表達而成為臨床腫瘤治療靶點。喜樹堿（Topo I抑制劑）和依托泊苷（Topo II抑制劑）是其代表性藥物，但這類單一酶抑制劑的療效受多種因素限制，與之相比，Topo I/II雙重抑制劑具有顯著的治療優勢。利用DNA松弛、斷裂和凝膠電泳遷移率轉移分析，輔助分子對接模擬計算，證實Ru7通過π-π堆積、陽離子-π相互作用以及氫鍵與Topo I/II的催化口袋相結合，從而阻止DNA拓撲異構酶與DNA的結合，是罕見的Topo I/II雙重催化抑制劑。
圖2. 釕(II)配合物細胞攝取及細胞核靶向性
抗腫瘤實驗表明Ru7能誘導腫瘤細胞發生壞死性凋亡。細胞信號通路研究證實Ru7通過抑制Topo I/II活性、誘導DNA損傷、激活DNA修復酶PARP-1及下游RIPK1-RIPK3-MLKL壞死性凋亡核心通路，從而有效地克服腫瘤耐藥（圖3）。該研究首次揭示了釕(II)配合物通過抑制拓撲異構酶，誘導腫瘤細胞壞死性凋亡之間的內在聯系。作者進一步開展了小鼠耐藥腫瘤模型測試，評估誘導腫瘤細胞壞死性凋亡的金屬配合物活體抗腫瘤效果。實驗結果表明，經過4天1次腹腔注射給藥，連續24天治療后，Ru7在裸鼠耐藥腫瘤模型中表現出非常優異的抗腫瘤活性；荷瘤鼠主要組織器官的切片染色觀察表明Ru7并沒有造成明顯的組織損傷或病變，同時給藥組的裸鼠也沒有出現體重下降或行為異常的情況（圖3）。
圖3. 小鼠耐藥腫瘤療效評估
相關研究成果發表在化學綜合期刊Angewandte Chemie International Edition，文章的第一作者為我校化學學院博士研究生熊凱，中山大學陳禹副教授、華中師范大學萬堅教授、中山大學巢暉教授為共同通訊作者。
以上研究工作得到國家自然科學基金（21525105, 21778079, 21977126），教育部 （No. IRT-17R111），中央高?；究蒲袠I務費（20lgjc01）和廣州“珠江科技新星”計劃 （201806010136）等項目的資助。
