外泌體存在于各種生物體液中，通過其攜帶的蛋白質、核酸、脂質和代謝物等來發揮細胞間通訊功能，參與多種生理和病理過程。在內體轉變為成熟多囊泡內體的過程中，內體膜向腔內出芽形成腔內囊泡，成熟多囊泡內體與細胞膜融合釋放腔內囊泡到細胞外，即形成外泌體。目前認為內體膜出芽形成腔內囊泡主要通過轉運必需內體分選復合體，但在轉運必需內體分選復合體缺失的細胞中，仍然可以觀察到成熟多囊泡內體內部存在腔內囊泡，表明細胞中存在轉運必需內體分選復合體非依賴的腔內囊泡形成方式。
轉運必需內體分選復合體分選泛素化的EGFR（表皮生長因子受體）進入成熟多囊泡內體形成腔內囊泡來促進EGFR的溶酶體降解，是MVE(多囊泡胞內體)通路上膜蛋白分選進入內體溶酶體降解的經典模型。但EGFR在多種癌癥中經常積累并伴隨著突變，且存在于癌細胞系和癌癥病人血清來源的外泌體中。這個現象表明分選EGFR進入腔內囊泡走向外泌體分泌的通路可能不同于轉運必需內體分選復合體。
我校腫瘤防治中心康鐵邦教授團隊發現：RAB31Q65L可驅動EGFR（泛素化或非泛素化）內吞進入細胞，定位到膨大的CD63陽性MVEs而不進入溶酶體，FLOTs是RAB31Q65L驅動EGFR外泌體形成的效應因子，脂筏結構的組分膽固醇和神經酰胺是該過程中所必需的。同時，RAB31招募TBC1D2B到MVEs表面失活RAB7，從而抑制MVEs和溶酶體的融合、促進MVEs和細胞膜融合釋放腔內囊泡形成外泌體。反過來，EGFR通過磷酸化RAB31的三個位點酪氨酸，磷酸化的RAB31具有和激活型RAB31Q65L相同的功能。這三個酪氨酸位點的突變體RAB313YF不能驅動EGFR進入MVEs內部，同時顯著減少EGFR外泌體的產生。更重要的是，這個RAB31-FLOTs通路也可能適用于其他多種受體酪氨酸激酶進入MVEs形成腔內囊泡及相應的外泌體。
RAB31標記并控制外泌體通路的作用模式圖
這項工作揭示了一類新型exosome產生的機制，尤其是很多年以來大家都觀察到了flot和ceramide參與ESCRT不同的exosome，而這篇論文詮釋了這一類exosome是怎么產生的：由RAB31標記并控制的轉運必需內體分選復合體非依賴的外泌體通路，提升了學界目前對外泌體生物發生的認識和理解。此項研究成果于2020年9月21日，以Article形式在線發表于國際知名學術期刊Cell Research（《細胞研究學》）。
腫瘤防治中心魏燈輝助理研究員、詹偉祥博士和高瑛博士為共同第一作者，康鐵邦教授教授為通訊作者。該課題得到國家重點研發計劃、基金委重點項目和中山大學中央高校基本科研業務費等資助。
