通過蛋白質(zhì)通道或通過載體方式進行的離子跨膜傳輸，對維持正常的生命有機體功能至關(guān)重要。任何對這項生理過程的干擾都會引發(fā)一系列的“通道病”，而用結(jié)構(gòu)簡單的合成離子傳輸體來替代缺陷蛋白通道，以恢復正常的離子傳輸功能，是目前熱門的針對“通道病”的“通道取代治療法”。
作為高級的離子選擇過濾器，天然蛋白通道還存在頻繁的通道開/關(guān)(open-closed)過程，其狀態(tài)切換主要取決于周圍環(huán)境的特殊信號，如電壓、光、溫度、氧化還原條件等，以產(chǎn)生離子傳導的信號電位。有名的細胞內(nèi)氯離子通道家族(Intracellular Chloride Channel，CLIC)是其中一類電壓響應(yīng)型通道，主要在經(jīng)上皮細胞離子吸收、腎排泄等方面發(fā)揮作用。
近日，我校化學學院鄭少平博士在Lehn功能材料研究所超分子化學與材料方向外籍導師Mihail Barboiu教授的指導下，設(shè)計了一類高效新穎的pH-和電壓-雙重響應(yīng)型的氯離子傳輸通道。含多個氫鍵識別位點的咪唑型分子結(jié)構(gòu)設(shè)計，賦予其通過分子間作用自組裝后產(chǎn)生兩種離子線性識別作用強度不同的孔道交替排布的組裝結(jié)構(gòu)(Imu2)。
基于咪唑型分子的自組裝氯離子通道[左圖]和(a) Imu1a、(b) Imu2組裝離子通道
在不同pH電導液中記錄的I-V曲線[右圖]
基于磷脂膜的離子傳輸熒光實驗確認了這種咪唑組裝型通道的pH調(diào)節(jié)氯離子傳輸行為，包括離子傳輸機理(H+/Cl-協(xié)同傳輸或OH-/Cl-交換傳輸)，氯離子傳輸過程速率與ΔpH的關(guān)系。結(jié)合pH響應(yīng)氯離子傳輸過程行為分析、溶液紫外-可見光化合物穩(wěn)定性測試和氯離子結(jié)合核磁實驗，他們進一步推測不同溶液pH可能誘導產(chǎn)生不同的氯離子結(jié)合組裝構(gòu)象行為：由Imu3H+·Cl-晶體結(jié)構(gòu)可知，在酸性環(huán)境中，氯離子會以[H2O·Cl-]的結(jié)合模式沿部分質(zhì)子化構(gòu)象的組裝通道方向性流動；若溶液pH切換至堿性狀態(tài)，咪唑型分子的組裝行為會發(fā)生調(diào)整，轉(zhuǎn)化為一種全新的中性通道組裝構(gòu)象，同時氯離子也會以一種合理的假想水合模式[-OH·H2O·Cl-]在離子-位點的多重吸引-排斥協(xié)同作用的驅(qū)動下跳躍式前進。隨后，不同pH電導液的膜片鉗實驗明確肯定了基于咪唑型分子的離子通道傳輸機制和其pH-電壓雙刺激響應(yīng)型的離子傳輸特性(右圖)。
這種第一次實現(xiàn)“pH和電壓雙重門效應(yīng)”的氯離子傳輸人工組裝通道設(shè)計，從其聚集和響應(yīng)-傳輸行為上看，可成功地模擬天然蛋白通道CLIC1的氯離子傳輸行為，并有望成為治療氯離子相關(guān)通道疾病、腫瘤病癥等病癥的潛在藥物，同時在信號轉(zhuǎn)換、感應(yīng)緩釋等材料領(lǐng)域也存在重要的應(yīng)用前景。
該研究進展發(fā)表于科學期刊《德國應(yīng)用化學》(Shao-Ping Zheng, Mihail Barboiu*, Angew. Chem. Int. Ed., 2020. DOI: 10.1002/ange.202008393)，并入選VIP論文 (Very Important Paper, top 5%)。
上述研究工作得到了中國國家自然科學基金、法國國家研究機構(gòu)基金、廣東省國際科技合作基地的大力支持。
論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ange.202008393
