中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院胃腸病學(xué)研究所（廣東省結(jié)直腸盆底疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室）袁平研究員團(tuán)隊(duì)針對(duì)多能干細(xì)胞的分化作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)了新的超級(jí)增強(qiáng)子調(diào)控機(jī)制——Hippo信號(hào)通路對(duì)超級(jí)增強(qiáng)子的調(diào)控，這一關(guān)鍵作用機(jī)制的研究將有助于指導(dǎo)多能干細(xì)胞向不同胚層細(xì)胞的分化，對(duì)于多能干細(xì)胞的臨床應(yīng)用有重要意義。
此項(xiàng)研究成果在國(guó)際知名期刊Nucleic Acids Research（IF=11.501）上發(fā)表。中山醫(yī)學(xué)院孫翔和任志軍博士為第一作者，中山醫(yī)學(xué)院王金凱教授為共同通訊作者，附屬第六醫(yī)院胡蓉、高峰和蘭平教授為共同作者，袁平研究員為最后通訊作者。
多能干細(xì)胞在體外有強(qiáng)大的自我更新能力，并且具有分化為各種成體組織細(xì)胞以及形成再生器官的潛能，是再生醫(yī)學(xué)的重點(diǎn)研究對(duì)象。多能干細(xì)胞的相關(guān)技術(shù)在藥物篩選、器官再生、損傷修復(fù)和疾病治療等方面都極具應(yīng)用前景。然而，迄今為止，多能干細(xì)胞在臨床應(yīng)用還多處于I/II期實(shí)驗(yàn)階段，主要原因是多能干細(xì)胞向可供臨床應(yīng)用的特異成體細(xì)胞的分化效率不盡人意且成本昂貴。
袁平研究員團(tuán)隊(duì)在多能干細(xì)胞的基礎(chǔ)和應(yīng)用領(lǐng)域進(jìn)行了多年研究。近日，其團(tuán)隊(duì)在Nucleic Acids Research發(fā)表的研究論文揭示了Hippo-YAP信號(hào)通路在多能干細(xì)胞分化中的重要調(diào)控機(jī)制。
ROSE軟件對(duì)H3K27ac的ChIP-seq信號(hào)排序顯示在野生型胚胎干細(xì)胞中由傳統(tǒng)增強(qiáng)子調(diào)控的所列基因在Mst1/2敲除胚胎干細(xì)胞中轉(zhuǎn)變?yōu)橛沙?jí)增強(qiáng)子調(diào)控
Hippo信號(hào)通路是多細(xì)胞生物中保守的信號(hào)通路。它幫助細(xì)胞感應(yīng)外界環(huán)境的物理變化、調(diào)控細(xì)胞的增殖和分化，進(jìn)而調(diào)控機(jī)體發(fā)育、器官大小和組織穩(wěn)態(tài)，并與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。袁平研究員團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)通路缺失會(huì)導(dǎo)致小鼠多能干細(xì)胞傾向于分化為神經(jīng)細(xì)胞，而向心肌細(xì)胞的分化受損，進(jìn)一步結(jié)合分子細(xì)胞生物學(xué)和生物信息學(xué)深入探討了Hippo信號(hào)通路對(duì)于多能干細(xì)胞分化的作用機(jī)制。
研究發(fā)現(xiàn)，Hippo信號(hào)通路的效應(yīng)因子YAP能協(xié)同多能干細(xì)胞的核心轉(zhuǎn)錄因子Nanog，Sox2 和Oct4及其他超級(jí)增強(qiáng)子結(jié)合蛋白共同作用超級(jí)增強(qiáng)子，參與調(diào)控多能干細(xì)胞的關(guān)鍵基因表達(dá)。當(dāng)Hippo信號(hào)通路的核心因子Mst1和Mst2敲除后，YAP在核內(nèi)富集增加，其在基因組上也形成大量新的富集位點(diǎn)。更重要的是，在YAP富集增加的位點(diǎn)上，Nanog，Sox2 和Oct4的富集也相應(yīng)增高，從而導(dǎo)致一些傳統(tǒng)增強(qiáng)子轉(zhuǎn)變?yōu)槌?jí)增強(qiáng)子而使其調(diào)控的基因表達(dá)大增。數(shù)據(jù)顯示一些典型的促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞分化基因和抑制中內(nèi)胚層分化基因的表達(dá)水平出現(xiàn)了基于超級(jí)增強(qiáng)子調(diào)控機(jī)制的劇烈變化，這也解釋了為什么Mst1和Mst2 敲除多能干細(xì)胞出現(xiàn)傾向性分化。同時(shí)，研究也發(fā)現(xiàn)Mst1和Mst2敲除的多能干細(xì)胞中新形成的YAP-Nono-Tbx3調(diào)控軸會(huì)導(dǎo)致多能干細(xì)胞向中內(nèi)胚層細(xì)胞的早期分化受抑制。這項(xiàng)研究工作深入揭示了Hippo-YAP信號(hào)通路在多能干細(xì)胞分化過(guò)程中的關(guān)鍵作用機(jī)制，將有助于指導(dǎo)多能干細(xì)胞向不同胚層細(xì)胞的分化，對(duì)于多能干細(xì)胞的臨床應(yīng)用有重要意義。
Mst1/2敲除后YAP通過(guò)調(diào)控超級(jí)增強(qiáng)子的形成影響三胚層傾向性分化的模式圖
鑒于超級(jí)增強(qiáng)子能驅(qū)動(dòng)控制細(xì)胞身份的基因高表達(dá)，其在揭示疾病的致病機(jī)理方面顯示了巨大的應(yīng)用潛力。“這僅僅是個(gè)開始”袁平表示，接下來(lái)，她和她的團(tuán)隊(duì)期待在胃腸疾病中挖掘出更多基于超級(jí)增強(qiáng)子的特異基因調(diào)控機(jī)制，為疾病的治療和藥物篩選提供新的思路和靶標(biāo)。
論文鏈接：https://academic.oup.com/nar/article-lookup/doi/10.1093/nar/gkaa482
