截至2020年10月1日，COVID-19的全球大流行已造成超過3400萬人感染，累計死亡病例超過100萬人，嚴重危害著全球人類的健康，并對全球公共衛生安全和經濟造成了前所未有的威脅。天然免疫介導的干擾素反應是機體抵御病毒入侵的第一道防線，因此病毒逃逸宿主天然免疫被認為是其重要的致病機理之一，闡明新冠病毒逃逸天然免疫的機制對病毒致病機理的認識及探究治療新冠病毒的干擾素免疫療法具有重要意義。
近日，中山大學生命科學學院崔雋教授團隊和廣州醫科大學呼吸疾病國家重點實驗室趙金存教授團隊合作，揭示了新冠病毒主要蛋白酶Mpro對抗病毒天然免疫信號網絡多層次拮抗的新機制。與此前其他研究臨床及小鼠方面的研究結果相似，該研究在細胞水平上發現I型干擾素預處理能明顯干擾新冠病毒的復制，揭示新冠病毒對I型干擾素具有一定敏感性。相較于仙臺病毒或寨卡病毒，新冠病毒產生的I型干擾素反應相對較弱且有延遲，提示新冠病毒對I型干擾素通路存在一定的逃逸機制。通過熒光素酶報告系統篩選研究，發現新冠病毒主要蛋白酶Mpro（也稱為非結構蛋白5，nsp5）具有抑制I型干擾素通路激活的功能。進一步機制研究發現Mpro靶向干擾素通路關鍵病毒RNA識別受體RIG-I，并抑制RIG-I與其E3泛素連接酶TRIM25結合，降低其K63泛素化，抑制I型干擾素的產生。
干擾素產生后會釋放到細胞外，途徑JAK-STAT通路介導下游多個抗病毒細胞因子的表達，抑制病毒的復制與擴增。本項研究表明，新冠病毒感染會抑制I型干擾素誘導的下游抗病毒因子表達。新冠病毒的Mpro能通過促進轉錄因子STAT1的自噬降解，削弱STAT1入核，從而抑制I型干擾素介導的JAK-STAT通路，幫助新冠病毒實現天然免疫逃逸。
圖：新冠病毒Mpro蛋白在不同層次拮抗I型干擾素抗病毒反應
綜上所述，該研究揭示了新冠病毒利用其編碼的主要蛋白酶Mpro拮抗I型干擾素通路并實現宿主天然免疫逃逸的雙重作用機制（如上圖）。鑒于Mpro在新冠病毒蛋白切割中的重要作用，目前多項研究發現數個靶向新冠病毒Mpro的藥物，在細胞水平上具有抑制新冠病毒復制的作用。本研究通過揭示新冠病毒Mpro抑制干擾素通路的附加功能，為理解新冠病毒的免疫逃避機制和發展針對新冠病毒感染的治療和干預提供新的線索。
此項研究成果于2020年10月7日，發表在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志（IF="13.5）上。中山大學生命科學學院崔雋教授，廣州醫科大學呼吸疾病國家重點實驗室趙金存教授為本項工作的共同通訊作者。中山大學生命科學學院伍耀星副研究員、馬凌博士、蔡思慧碩士和廣州醫科大學附屬第一醫院/呼吸疾病國家重點實驗室莊珍博士為該論文的共同第一作者。該研究得到了國家自然科學基金等項目資助。
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