腫瘤細胞分泌的外泌體在調控腫瘤微環境介導腫瘤發生發展中扮演重要角色。近年來研究表明，類泛素化修飾通過驅動外泌體對生物活性分子的包裝，參與調控淋巴系統中的脈管重塑，進而與腫瘤淋巴轉移的發生密切相關，然而，其中的具體分子機制尚未闡明。2021年3月4日，孫逸仙紀念醫院林天歆教授和黃健教授課題組在The Journal of Clinical Investigation上發表了題為“SUMOylation promotes extracellular vesicle-mediated transmission of lncRNA ELNAT1 and lymph node metastasis in bladder cancer”的文章（DOI：10.1172/JCI146431）。林天歆和黃健教授為共同通訊作者，陳長昊博士、鄭漢豪博士和羅宇明博士為共同第一作者。該研究闡明了長鏈非編碼RNA（lncRNA）ELNAT1通過介導類泛素化修飾調控外泌體包裝的新機制，揭示了外泌體ELNAT1在膀胱癌淋巴轉移中的重要作用，有望為臨床上治療膀胱癌淋巴轉移提供新的靶點。
膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅國民健康。轉移是導致膀胱癌患者預后差的關鍵因素，其中淋巴轉移是膀胱癌最常見的轉移途徑。一旦發生淋巴轉移，膀胱癌患者5年生存率由77.6%驟降至18.6%。因此，闡明調控膀胱癌淋巴轉移的關鍵分子機制，將為膀胱癌淋巴轉移提供新的診斷標記物及治療靶點，為改善膀胱癌患者的預后提供新思路。
林天歆教授的研究團隊長期致力于膀胱癌淋巴轉移的表觀遺傳學調控研究。前期研究證實，膀胱癌細胞來源的外泌體通過轉運lncRNA介導腫瘤細胞與腫瘤微環境之間的信號傳導進而在淋巴管的新生中發揮重要調控作用（J Clin Invest, 2020）。然而，外泌體中含有的lncRNA成分與其來源的細胞中lncRNA組成存在明顯差異，這提示可能存在特定的機制調控lncRNA的外泌體包裝進而介導其生物學功能的發揮。
lncRNA-ELNAT1通過介導hnRNPA1類泛素化修飾誘導ESCRT依賴性外泌體分泌途徑，進而促進膀胱癌淋巴管新生和淋巴轉移
在本研究中，首先通過高通量測序篩選并鑒定出在膀胱癌來源的外泌體中顯著高表達且與淋巴轉移相關的lncRNA ELNAT1。進一步分子機制研究發現，ELNAT1能促進膀胱癌細胞中UBC9的表達，催化hnRNPA1第113位賴氨酸殘基發生類泛素化修飾，進而在類泛素化修飾的hnRNPA1介導下被特異性包裝到外泌體中并分泌至腫瘤微環境。隨后，外泌體ELNAT1被淋巴管內皮細胞攝取并靶向激活淋巴管新生關鍵基因SOX18的轉錄，最終促進膀胱癌淋巴管新生及淋巴轉移。本研究首次闡明ELNAT1通過類泛素化修飾介導外泌體包裝并調控淋巴管新生的分子機理，對認識膀胱癌淋巴轉移發生發展的分子機制具有重要意義。
