固有免疫是宿主防御入侵機(jī)體的病原微生物的第一道防線。感染病毒后，機(jī)體通過模式識(shí)別受體識(shí)別病毒的DNA或RNA，從而快速啟動(dòng)固有免疫和抗病毒反應(yīng)，抑制病毒的復(fù)制，進(jìn)而有效清除入侵的病毒。在感知危險(xiǎn)信號(hào)后，調(diào)控細(xì)胞抗病毒免疫的關(guān)鍵激酶TBK1（TANK-binding kinase 1）被激活，并進(jìn)一步磷酸化轉(zhuǎn)錄因子IRF3，使其入核，誘導(dǎo)下游干擾素的產(chǎn)生。TBK1是固有免疫細(xì)胞抗病毒信號(hào)通路的中心節(jié)點(diǎn)，如果其活性不受控制，可能導(dǎo)致自身免疫疾病和慢性炎癥等疾病。多種翻譯后修飾參與TBK1活性的調(diào)控，包括磷酸化，泛素化，SUMO化及乙酰化。崔雋教授團(tuán)隊(duì)曾揭示NLRP4-USP38軸能夠調(diào)控TBK1通過泛素-蛋白酶體途徑降解（Nature Immunology 2012; Molecular Cell 2016），然而，是否存在其他的降解系統(tǒng)精確調(diào)控TBK1的穩(wěn)定性目前尚不明確。
細(xì)胞自噬是真核生物體內(nèi)的高度保守的降解系統(tǒng)，能夠降解細(xì)胞內(nèi)有害的蛋白聚集物、老化的細(xì)胞器和侵染機(jī)體的病原微生物等，在維持機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮不可或缺的作用。細(xì)胞自噬能夠廣泛地參與固有免疫過程：一方面，細(xì)胞自噬可以直接降解清除入侵的病原微生物；另一方面，選擇性自噬可以通過降解抗病毒免疫網(wǎng)絡(luò)中的核心分子，維持免疫反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)。有趣的是TBK1在自噬過程中也發(fā)揮了重要的作用，它不僅可以通過促進(jìn)ULK1復(fù)合體的形成促進(jìn)自噬；還可以通過調(diào)節(jié)自噬識(shí)別受體的活性，促進(jìn)選擇性自噬。這些研究提示TBK1可能在細(xì)胞自噬和抗病毒免疫的crosstalk中發(fā)揮重要作用。
崔雋教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，NEDD4能夠顯著抑制抗病毒免疫反應(yīng)及促進(jìn)病毒復(fù)制。NEDD4在病毒感染中結(jié)合TBK1，并顯著促進(jìn)TBK1的降解，但是在無病毒侵染時(shí)，NEDD4不影響TBK1的穩(wěn)定性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)這是由于NEDD4主要靶向磷酸化的TBK1（p-TBK1），并促使p-TBK1發(fā)生自噬降解。當(dāng)TBK1的磷酸化位點(diǎn)（S172）突變后，NEDD4不再能夠與之結(jié)合并促進(jìn)其發(fā)生自噬降解。NEDD4促使激活的TBK1在K344位點(diǎn)發(fā)生K27類型的泛素化修飾。選擇性自噬識(shí)別受體NDP52通過K27類型的泛素鏈識(shí)別TBK1并將其輸送至自噬溶酶體中進(jìn)行降解。以往的研究表明在病毒侵染的早期，TBK1會(huì)發(fā)生K48類型的泛素修飾，進(jìn)而通過泛素-蛋白酶體途徑降解。該研究進(jìn)一步揭示在病毒侵染的后期，激活的TBK1主要發(fā)生K27類型的泛素修飾，使得TBK1通過選擇性自噬降解途徑進(jìn)一步降解，防止TBK1被過度激活。因此，NEDD4介導(dǎo)的TBK1的自噬降解對(duì)于維持抗病毒免疫平衡具有重要的作用。
NEDD4介導(dǎo)的選擇性自噬通過降解TBK1維持免疫平衡的工作模式圖
該研究成果“Selective autophagy controls the stability of TBK1 via NEDD4 to balance host defense”發(fā)表在Cell Death & Differentiation雜志上。該研究揭示了NEDD4通過介導(dǎo)磷酸化的TBK1發(fā)生K27類型的泛素化修飾，進(jìn)而使其被貨物受體NDP52識(shí)別并運(yùn)輸至自噬溶酶體中降解，從而防止TBK1過度激活，維持機(jī)體免疫平衡的新機(jī)制。
我校生命科學(xué)學(xué)院崔雋教授為該論文的通訊作者，謝偉紅博士為論文第一作者。該研究得到國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目資助。
