中大新聞網訊（通訊員肖洪）近日，中山大學附屬第三醫院超聲科任杰教授團隊與納米醫學中心帥心濤教授團隊聯合，在抗腫瘤免疫治療中取得新的進展。這一研究是納米中心基礎研究團隊與臨床學科超聲團隊在交叉學科領域的又一合作研究，為抗腫瘤免疫治療提供了新的思路和方法。
本研究基于癌癥-免疫循環的理論框架，研發了一種雙響應性納米藥物。這種藥物具有獨特的響應性藥物釋放機制，能夠程序性地激活抗腫瘤免疫應答。通過這一機制，成功地建立了一個完整的癌癥-免疫循環正反饋回路，該回路涵蓋了淋巴結內的免疫激活、T細胞介導的靶向藥物輸送、免疫檢查點阻斷（ICB）治療，以及腫瘤細胞焦亡誘導的免疫原性細胞死亡（ICD）。在乳腺腫瘤模型上的實驗結果顯示，該納米藥物展現出了顯著的抗腫瘤療效。
圖1 雙響應納米藥物靶向淋巴系統程序性激活抗腫瘤免疫示意圖。①在淋巴結內的免疫激活，②T細胞介導的藥物遞送，③酶響應性aPD-1釋放及免疫檢查點阻斷（ICB），④腫瘤細胞焦亡，⑤免疫原性細胞死亡（ICD）增強樹突細胞的成熟，從而形成癌癥-免疫循環正反饋回路。
雖然免疫治療在某些類型的癌癥中取得了顯著的臨床成果，但在大多數實體瘤中，其帶來的生存獲益仍然有限，患者的反應率也普遍較低，僅在10-30%之間。有效的抗腫瘤免疫治療的關鍵在于啟動一個完整的癌癥-免疫循環，該循環包括癌癥抗原的釋放與呈遞、T細胞的啟動與激活、T細胞向腫瘤組織的遷移與浸潤，以及T細胞對癌細胞的最終識別與清除。然而，令人遺憾的是，免疫抑制性的腫瘤微環境（TME）經常打斷這一循環的順利進行，從而影響免疫治療的效果。無論是免疫檢查點阻斷（ICB）治療、過繼細胞轉移治療、細胞因子免疫治療，還是多藥物聯合治療，在腫瘤微環境的影響下都可能無法充分發揮其效用。因此，當前急需探索新的策略，以激活完整的癌癥-免疫循環，進而提升抗腫瘤免疫效應。
在癌癥-免疫循環中，癌癥抗原向T細胞的呈遞和T細胞的激活這兩個核心環節主要發生在淋巴結（LNs）內。免疫細胞在人體內的分布并不均勻，它們大量聚集在淋巴結中。作為免疫系統的重要基石，淋巴結為通過淋巴系統給藥提供了一條直接的免疫激活路徑。目前，疫苗就是通過靶向淋巴系統成功應用的藥物之一。鑒于淋巴結內的免疫激活在抗腫瘤免疫治療中的至關重要性，有望通過采用靶向淋巴結的藥物遞送策略，來提升抗原呈遞細胞（APCs）的抗原呈遞效能，從而進一步促進T細胞的激活，最終增強抗腫瘤免疫反應的效果。
實體瘤內的高度免疫抑制性微環境（TME）對淋巴結（LNs）內的抗腫瘤免疫激活構成了嚴峻挑戰。在此環境中，抗原呈遞細胞常展現不成熟及免疫抑制狀態，導致效應T細胞激活不足且募集受阻。諸多研究報道，誘導腫瘤免疫原性細胞死亡（ICD）是重塑免疫抑制性TME并增強抗腫瘤免疫反應的有效策略。而焦亡作為一種炎癥型程序性細胞死亡方式，可以誘導強烈ICD，有可能最大化ICB響應率。然而，焦亡效應蛋白GSDM在大多數癌癥類型中表達下調，從而限制了焦亡的觸發及對抗腫瘤免疫的增效。比如在乳腺癌中，啟動子DNA甲基化導致的GSDME表觀遺傳失活，從而導致患者更差的生存率和轉移風險性大幅增加。通過抑制DNA甲基化上調GSDM表達，可能增強焦亡以獲得有效的抗腫瘤免疫。在這種情況下，如何實現不同的治療藥物特異性的靶向遞送，協同作用淋巴細胞和腫瘤細胞，是一個巨大的挑戰。
為此，任杰教授團隊與帥心濤教授團隊提出了一種策略來增強癌癥-免疫循環（圖1），該策略包含淋巴結中的免疫激活、T細胞介導的藥物遞送、以焦亡為特征的ICD和ICB治療等程序，并構建了一種pH和酶雙重響應的納米藥物，能在淋巴結和腫瘤組織中順序釋放藥物，以實現程序化的抗腫瘤免疫激活。這種納米藥物首先能在淋巴結酸性環境中（pH 6.3~6.7）釋放STING激動劑diABZI-C2-NH2來激活DCs和T細胞。隨后，攜帶PD-1抗體（aPD-1）的納米藥物與活化的T細胞（PD-1+ T細胞）結合，利用這些細胞的腫瘤歸巢能力實現高效的腫瘤靶向藥物遞送。在腫瘤組織中，基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）切割酶敏感肽（pep）以釋放納米藥物，同時將aPD-1留在T細胞上進行ICB治療。此外，納米藥物還可遞送DNA甲基化抑制劑GSK-3484862（GSK）到腫瘤細胞中，以抑制其增殖并上調GSDME，誘導腫瘤細胞焦亡產生ICD。通過精心設計的淋巴靶向策略和響應性機制，成功激活了完整的癌癥-免疫循環，從而帶來了顯著的抗腫瘤治療效果。
圖2 （A）納米藥物的腫瘤聚集效應。ILN：腹股溝淋巴結。（B）LNs中pH響應性藥物釋放和（C）腫瘤組織中MMP-2酶響應性aPD-1釋放。（D）接受不同納米藥物治療的小鼠平均腫瘤生長曲線。（E）不同納米藥物治療小鼠腫瘤復發的統計分析和（F）繼發性腫瘤生長曲線。流式細胞檢測顯示了小鼠腫瘤組織中（G）成熟DC細胞、（H）CD8+ T細胞和（I）血液中央記憶T細胞（TCM）的占比。
該研究成果以“Dual-Responsive Nanomedicine Activates Programmed Antitumor Immunity through Targeting Lymphatic System”為題，發表于國際頂級期刊ACS Nano（最新影響因子17.1）。該研究的第一作者為超聲科博士后肖洪，通訊作者為中山三院的任杰教授和帥心濤教授。
本研究緊扣腫瘤免疫治療的前沿話題，充分發揮了納米藥物在多藥聯合傳遞及響應性釋放方面的獨特優勢，成功激活了完整的癌癥-免疫循環，從而取得了顯著的抗腫瘤成果。特別針對乳腺癌免疫治療反應率較低的實際臨床問題，通過創新的納米藥物設計，緊密圍繞臨床需求進行研究。這一研究不僅強化了基礎研究與臨床應用之間的緊密聯系，更為醫院的跨學科研究注入了新的活力，推動了其向更高層次的發展。
