通訊員（蔡楠、樊雨晴、馮賢哲）7月3日，中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院何裕隆、張常華教授團(tuán)隊(duì)在《自然》（Nature）雜志發(fā)表最新研究成果，解開腫瘤糖代謝和耐藥機(jī)制百年謎題。該研究首次揭示了一種DNA修復(fù)蛋白NBS1乳酸化修飾在腫瘤化療耐藥中的關(guān)鍵調(diào)控作用，并創(chuàng)新性提出通過靶向抑制NBS1蛋白的乳酸化修飾或調(diào)控乳酸代謝通路，可以有效逆轉(zhuǎn)化療耐藥。
“研究不僅揭示了腫瘤細(xì)胞如何通過糖代謝抵抗化療，還篩選出一種能有效阻斷腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性的靶向藥物。這項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)將對(duì)腫瘤診斷與治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，為腫瘤化療耐藥研究打開新篇章。研究還為腫瘤免疫治療、腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移等問題研究開辟了新視角，有望突破腫瘤化療耐藥治療的瓶頸?！闭撐耐ㄓ嵶髡摺⒅猩酱髮W(xué)附屬第七醫(yī)院副院長(zhǎng)張常華說。
腫瘤放化療是目前癌癥臨床治療的一種常規(guī)手段，腫瘤患者在接受放化療、靶向藥物治療初期通常能取得很好的療效。但伴隨著療程增加，腫瘤細(xì)胞會(huì)逐漸產(chǎn)生耐藥性，治療效果大打折扣。據(jù)張常華介紹，這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞非常狡猾，它們?cè)谑艿交熕幬锕魰r(shí)，會(huì)緊急啟動(dòng)“自我保護(hù)”機(jī)制，迅速升級(jí)防御系統(tǒng)，繼續(xù)生長(zhǎng)和擴(kuò)散。
腫瘤細(xì)胞為何會(huì)具有如此強(qiáng)的自我修復(fù)和應(yīng)變能力？腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制何以破解？
100多年前就有科學(xué)家指出，腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞不同，無論在有氧還是無氧環(huán)境下，它們都會(huì)都通過糖酵解途徑代謝，并產(chǎn)生大量乳酸。但百年來醫(yī)學(xué)界一直無法解釋清楚，腫瘤細(xì)胞為何會(huì)通過這種高消耗低產(chǎn)能的方式進(jìn)行代謝，有何功能作用？
2019年，一篇發(fā)表在《自然》雜志上的論文吸引了團(tuán)隊(duì)成員陳恒星博士的注意，該研究稱，乳酸可以作為?；揎椀墓w，調(diào)控底物蛋白功能。一直以來，乳酸被視為一種“代謝廢物”，并未引起過多關(guān)注。而這篇論文恰好指出乳酸并非毫無用處。這啟發(fā)陳恒星思考，“腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生大量乳酸，到底是用來干什么？”
在此背景下，何裕隆、張常華教授團(tuán)隊(duì)圍繞三大關(guān)鍵科學(xué)問題開展研究：乳酸是否以乳酸化修飾的形式參與腫瘤進(jìn)展過程？是否會(huì)在腫瘤化療耐藥過程中發(fā)揮重要作用，其具體機(jī)制是什么？能否通過干預(yù)乳酸化修飾逆轉(zhuǎn)化療耐藥？
機(jī)制示意圖
原來，腫瘤細(xì)胞在利用乳酸進(jìn)行“自救”。歷時(shí)四年，研究團(tuán)隊(duì)通過蛋白質(zhì)組、代謝組和乳酸化修飾組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)開展實(shí)驗(yàn)論證。通過分析新輔助化療敏感或耐藥的胃癌腫瘤組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)在耐藥腫瘤組織中，糖酵解通路顯著上調(diào)，乳酸水平顯著上升。研究結(jié)果顯示，乳酸在腫瘤細(xì)胞中可通過促進(jìn)乳酸化過程，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞DNA的損傷修復(fù)能力。當(dāng)腫瘤細(xì)胞受到放化療的損傷時(shí)，它們可以快速修復(fù)受損的DNA，從而降低放化療的效果，導(dǎo)致耐藥發(fā)生。這解答了腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解功能作用這一困擾全球醫(yī)學(xué)界的百年謎題。
此外，團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)了一種能夠阻斷DNA損傷修復(fù)的靶向藥物，即司替戊醇。該藥物能夠抑制乳酸的產(chǎn)生和乳酸化過程，從而破壞腫瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)機(jī)制，使它們重新對(duì)放化療敏感。司替戊醇是治療兒童癲癇的常見藥，可以說是“老藥新用”，其臨床應(yīng)用的安全性已經(jīng)明確，研究人員可以直接從劑量、適應(yīng)證和有效性進(jìn)行臨床試驗(yàn)。這一發(fā)現(xiàn)為臨床治療帶來了新的希望，有望轉(zhuǎn)化為有效的抗癌療法。
目前，團(tuán)隊(duì)已啟動(dòng)相關(guān)臨床研究，開始招募患者進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)。若試驗(yàn)成功，將為癌癥治療帶來革命性變化，極大提高放化療成功率，造福廣大腫瘤耐藥患者。
這一突破性研究成果得益于中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院團(tuán)隊(duì)對(duì)腫瘤耐藥機(jī)制問題的長(zhǎng)期關(guān)注，是一次從臨床研究中發(fā)現(xiàn)問題、最終回到臨床應(yīng)用中造?；颊叩膶?shí)踐。“用于本次研究前后對(duì)比實(shí)驗(yàn)的腫瘤組織樣本十分珍貴”，陳恒星回憶研究過程時(shí)感慨，“何裕隆院長(zhǎng)很早就提出規(guī)劃，要建立胃腸道腫瘤的生物樣本庫。
何裕隆教授、張常華教授手術(shù)工作照
作為一家研究型教學(xué)醫(yī)院，該院高度重視基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用的深度融合，致力打造源于臨床、服務(wù)臨床的科研體系。依托中山七院科研中心和深圳市消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心等聯(lián)合研究平臺(tái)，中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院將扎實(shí)推進(jìn)“研究－應(yīng)用－轉(zhuǎn)化－推廣”的臨床醫(yī)學(xué)之路，建設(shè)獨(dú)具中大特色和深圳樣板的高水平研究型醫(yī)院。
